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作者：向莉1 徐保平2 皇惠杰1 魏勉1 陈德晖3 翟莺莺3 张影菊4 梁丹4 何春卉5 侯伟6 张洋6 陈志敏7 刘金玲7 刘长山8 王雪艳8 华山9 张宁9 李明10 张泉10 叶乐平11 丁玮11 周薇12 刘玲12 王灵13 全莹禹13 陈艳萍14 孟燕妮14 葛秋生15 张琪16 陈杰16 王桂兰17 黄东明17 殷勇18 唐铭钰18 申昆玲2通信作者：申昆玲，Email：kunlingshen1717@163.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院过敏反应科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，北京100045；3广州医科大学附属第一医院儿科，广州 510120；4成都市第一人民医院儿科，成都 610095；5广州市妇女儿童医疗中心呼吸科，广州 510623；6西安交通大学第二附属医院儿科，西安 710004；7国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江大学医学院附属儿童医院呼吸内科，杭州 310052；8天津医科大学第二医院儿科，天津医科大学儿童呼吸及哮喘研究中心，天津 300211；9安徽省儿童医院呼吸内科，合肥 230022；10昆明市儿童医院呼吸内科，昆明 650103；11北京大学第一医院儿科，北京 100034；12北京大学第三医院儿科，北京 100191；13海南省人民医院小儿内科，海口 570102；14湖南省儿童医院呼吸内科，长沙 410001；15北京大学深圳医院儿科，深圳 518036；16中日友好医院儿科，北京 100029；17南方医科大学附属中山市博爱医院小儿呼吸内科，中山 528400;18上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科，上海 200127本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(1):64-71.引用本文：向莉,徐保平,皇惠杰,等.过敏性哮喘患儿使用奥马珠单抗的有效性和安全性评估：中国真实世界中的回顾性多中心研究[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(1):64-71.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220817-00979.
摘要
目的 在中国真实世界中评估过敏性哮喘患儿使用奥马珠单抗的有效性与安全性。方法 回顾性分析2018年7月6日至2020年9月30日在中国17家医院接受奥马珠单抗治疗的6~11岁过敏性哮喘患儿的临床资料。采集数据包括患儿接受治疗前的人口学特征、过敏史、家族史、总免疫球蛋白E（IgE）与特异性IgE、皮肤点刺试验、呼出气一氧化氮（FeNO）水平、嗜酸性粒细胞（EOS）计数、合并症；描述性分析奥马珠单抗治疗模式，包括首次剂量、注射间隔频率和疗程与说明书推荐模式的差异；分析奥马珠单抗治疗后疗效整体评估（GETE），比较治疗前后中重度哮喘急性发作率的差异、吸入糖皮质激素（ICS）剂量的变化、肺功能变化，基线与奥马珠单抗治疗后第4、8、12、16、24、52周时儿童哮喘控制测试（C-ACT）和儿童哮喘生活质量问卷（PAQLQ）的变化、合并症改善；安全性评估数据包括不良事件（AE）与严重不良事件（SAE）。对“中重度哮喘年化发作率”以及“ICS减量”指标采用t检验进行差异分析，显著水平为0.05。其他指标均为描述性分析。共纳入200例患儿，其中男151例（75.5%），女49例（24.5%）；年龄（8.20±1.81）岁。结果 200例患儿中位总IgE为513.5（24.4~11 600.0） IU/mL，中位治疗时间为112（1~666） d。200例患儿奥马珠单抗首次注射中位剂量为300（150~600） mg，其中114例（57.0%）有说明书推荐剂量。患儿经奥马珠单抗治疗4~6个月有效率为88.5%（117/200）。患儿接受奥马珠单抗治疗4周后C-ACT评分提高［（18.90±3.74）分 比（22.70±3.70）分］，达到哮喘控制。奥马珠单抗治疗4~6个月后，中重度哮喘急性发作率降低了（2.00±5.68)次/（人·年）（t=4.702 5，P<0.001)。中位ICS日剂量降低 ［0（0~240） μg 比 160（50~4 000） μg］，P<0.001。PAQLQ评分提高［（154.90±8.57）分 比 （122.80±27.15）分］。第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%pred）提高［（92.80±10.50）% 比 （89.70±18.17）%］。在有合并症（包括过敏性鼻炎、特应性皮炎/湿疹、荨麻疹、过敏性结膜炎、鼻窦炎）评估记录的患儿中，总体改善率为92.8%~100.0%。200例患儿中，58例（29.0%）发生124例次AE，发生率为0（0~15.1）例次/（人·年）。在53例发生AE且报告了严重程度的患儿中，83.0%（44例）发生轻度AE，17.0%（9例）发生中度AE，无重度AE发生；SAE的发生率为0（0~1.9）例次/（人·年）。与药物相关常见AE为腹痛（2例患儿，1.0%）和发热（2例患儿，1.0%），未出现因AE而停药。结论 奥马珠单抗治疗中重度过敏性哮喘患儿有效率高，可降低中重度哮喘急性发作、减少ICS剂量、提高哮喘控制水平、改善肺功能及生活质量，且其安全性良好。
关键词
奥马珠单抗；过敏性哮喘；儿童；有效性；安全性；症状控制；急性加重；激素减量；合并过敏性疾病
支气管哮喘（简称哮喘）是儿童常见的慢性呼吸系统疾病，中国14岁以下儿童哮喘总患病率为3.02％［1］。根据我国42家三级综合医院呼吸道疾病专科门诊调查数据，19.9％哮喘患儿为哮喘未控制状态，影响患儿哮喘控制的因素为合并过敏性鼻炎、治疗依从性差和父母教育水平［2］。免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏性哮喘是儿童哮喘的最常见表型［3］，哮喘患儿中83.0%~98.6%总IgE升高或特异性IgE阳性［2］。奥马珠单抗（一种抗IgE人源化单克隆抗体）是全球首个哮喘治疗生物制剂［3］，疗效与安全性已在全球临床试验和真实世界研究中得到证实［4-15］，但奥马珠单抗应用于中国患儿研究样本量较小［16-19］，报道数据有限。本研究报道一项奥马珠单抗在过敏性哮喘患儿中的回顾性真实世界研究，旨在为奥马珠单抗治疗哮喘患儿的临床实践应用提供参考依据。
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资料与方法1.1 研究对象 收集2018年7月6日至2020年9月30日在17家医院接受奥马珠单抗治疗的6~11岁过敏性哮喘患儿病例资料。共入选200例过敏性哮喘患儿，其中男151例（75.5%），女49例（24.5%）；年龄（8.20±1.81）岁。纳入标准：（1）年龄6~11岁；（2）确诊过敏性哮喘，可并存疾病包括过敏性鼻炎、鼻窦炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹、食物过敏、严重过敏反应、药物过敏反应；（3）研究者评估符合奥马珠单抗治疗适应证；（4）奥马珠单抗治疗后随访1次及1次以上。排除标准：研究期间参与其他临床试验者。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：IEC-C-006-A04-V.05.2），患儿及其监护人均签署知情同意书。1.2 方法 采取真实世界研究的研究方案，通过回顾性多中心研究分析方法，对患儿资料进行研究。采集患儿基线人口学特征、过敏史、家族史、总IgE与特异性IgE、皮肤点刺试验、呼出气一氧化氮（FeNO）水平、嗜酸性粒细胞（EOS）计数、合并症（过敏性鼻炎、特应性皮炎、湿疹、食物过敏、鼻窦炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、严重过敏反应、药物过敏反应）数据；奥马珠单抗治疗剂量与频率数据，奥马珠单抗治疗后疗效整体评估（Global Evaluation of Treatment Effectiveness，GETE）、合并症改善、不良事件（AE）与严重不良事件（SAE）数据，奥马珠单抗治疗前后中重度哮喘急性发作率、吸入糖皮质激素（ICS）剂量、肺功能［第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%pred）］数据，基线与奥马珠单抗治疗后第4、8、12、16、24、52周时儿童哮喘控制测试（C-ACT）和儿童哮喘生活质量问卷（PAQLQ）数据。其中，中重度急性发作判断标准：因哮喘症状恶化需要双倍的 ICS 基线剂量和/或使用急救性全身性糖皮质激素治疗≥3 d的急性加重。GETE评分是对哮喘治疗总体疗效进行的评估，评估症状严重程度、药物使用和肺功能测试结果。结果分为：极好（哮喘完全控制）、好（哮喘显著改善）、一般（可识别的改善）、差（无明显变化）、恶化［20］。将GETE作为疗效评价指标，极好或好为治疗显效。有效性终点为奥马珠单抗治疗4~6个月后显效患儿比例、治疗后年化中重度急性加重发作率变化、每日ICS剂量变化、肺功能指标变化和合并症的改善情况［13,21-23］。其中合并症改善情况由临床医师根据患儿症状、体征和辅助检查结果综合考虑。安全性终点为AE、SAE、药物相关AE发生率。其他终点为真实世界中哮喘患儿使用奥马珠单抗的治疗模式。探索性终点为基线不同EOS与FeNO亚组患儿接受奥马珠单抗治疗4~6个月后年化中重度急性加重发作率变化［24］。1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计数资料采用例数（%）表示；计量资料服从正态分布者采用x̄±s表示，不服从正态分布者采用中位数（范围）表示。人口学特征、过敏史、家族史、C-ACT评分、GETE评分、FEV1%pred、总IgE与特异性IgE、皮肤点刺试验、FeNO水平、EOS计数、奥马珠单抗治疗剂量与频率、AE发生率均采用描述性分析。治疗前后年化哮喘发作率组间比较采用t检验，平均ICS日剂量组间比较采用Wilcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 基本临床特征 200例6~11岁的过敏性哮喘患儿基线临床特征见表 1。
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讨论哮喘是儿童中最常见的慢性呼吸系统疾病，我国儿童哮喘的患病率呈持续上升趋势，多中心调查结果显示，19.9%的2~16岁哮喘患儿哮喘未达控制［2］，全国流行病学调查数据也显示，分别有77.0%和47.3%的哮喘患儿1年内曾发生哮喘急性发作或因哮喘急性发作住院［3］。过敏性哮喘的本质为IgE介导的 Ⅰ 型超敏反应，中国最新哮喘指南明确推荐在哮喘患者中常规检测IgE［25］。研究显示，83.0%~98.6%的哮喘患儿总IgE水平升高或过敏原特异性IgE为阳性［3］。奥马珠单抗是特异性靶向IgE的生物制剂，可从源头阻断过敏性哮喘的炎症反应。奥马珠单抗是高人源化抗IgE单克隆抗体，是全球首个批准用于哮喘治疗的靶向生物制剂。根据最新全球哮喘防治创议（GINA）指南，推荐采用中剂量ICS——长效β2受体激动剂（LABA）作用控制药物方案或采用低剂量ICS——福莫特罗作为控制药物和缓解药物控制不佳的患儿，加用奥马珠单抗治疗。随着2018年我国国家食品药品监督管理局批准奥马珠单抗可以用于≥６岁儿童及青少年中至重度过敏性哮喘患者的治疗，我国儿童过敏性哮喘的治疗领域正式进入了免疫靶向治疗的新时代。然而奥马珠单抗治疗中国儿童哮喘临床证据相对不足，目前研究较多为单中心且小样本量研究［16-18］，临床医师经验不足。奥马珠单抗治疗儿童哮喘的国外证据较丰富，既往随机对照研究（RCT）和真实世界研究均显示奥马珠单抗治疗中重度哮喘患儿疗效较好，GETE评估有效率高［26］，哮喘控制水平显著改善［4-5］，哮喘急性发作率降低显著［26-28］，肺功能显著提升［14,19］，激素节约效应显著［6,8,10,11,29-31］，过敏性鼻炎［17,32-34］、特应性皮炎［33,35-37］、荨麻疹［33,38］症状显著改善，过敏食物蛋白剂量阈值显著提升［39-40］。本研究结果显示，GETE评估患儿接受奥马珠单抗治疗4~6个月的有效率达88.5%，中重度哮喘急性发作率相对基线水平下降，C-ACT评分始终保持在控制水平，FEV1%pred显著提高，ICS日剂量显著减少，合并症改善率92.8%~100.0%，与既往研究报道一致。但本研究中具有C-ACT评分的样本量较少，数据完整性较差，可能对研究结果有潜在影响，造成偏倚。受限于真实世界条件，同时还要排除急性加重后2周内、哮喘治疗药物升降阶梯调整4周内及过敏性鼻炎治疗药物调整2周内所产生的数据，导致本研究中患儿肺功能指标有效数据不足。另外，因患儿病例中未记载奥马珠单抗治疗前后其他合并症用药是否调整，本研究中哮喘患儿合并症的改善无法排除合并用药调整的影响。未来应补充更大样本量的前瞻性研究，以充分补充奥马珠单抗治疗中国哮喘患儿对肺功能改善的证据。FeNO是一种可无创地评估患者气道炎症的指标，EOS也是评估过敏性炎症的生物标志物之一，指南推荐根据患者基线FeNO与EOS水平判断是否适用生物制剂治疗，同时，也可通过患者治疗后FeNO判断气道炎症情况［3］。既往研究显示，患儿基线FeNO与EOS水平不影响奥马珠单抗疗效［41］。本研究结果显示，无论患儿基线FeNO与EOS水平如何，接受奥马珠单抗治疗4~6个月后中重度哮喘急性发作率均可降至0次/（人·年），患儿基线FeNO与EOS不影响药物应答。但本研究FeNO 与EOS指标分析设计存在一定局限性，患者随访数据较少，且未分析随访指标，希望未来有大样本量的前瞻性研究，补充患儿随访时炎症指标的改善情况。本研究中86例患儿无说明书推荐剂量，主要原因为患儿体重和/或总IgE数据缺失，分析体重和IgE数据记录完整的患儿，无说明书推荐剂量的原因主要为体重<20 kg和总IgE>1 500 IU/mL。有说明书推荐剂量的患儿中，48.2%首次注射剂量不遵循说明书推荐。严格意义来说，实际用药剂量无论是高于或低于说明书推荐，均可定义为超说明书用药［42-43］。分析可能原因，（1）中国《奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识》发表于2021年［3］，此前奥马珠单抗实际临床应用尚不规范。（2）因奥马珠单抗需根据不同患儿实际体重和总IgE选择剂量，导致患儿个体剂量差异大，部分临床医师对奥马珠单抗应用经验不足，担心安全性问题，导致低于剂量表推荐用药。（3）部分患儿因药物可及性问题低于说明书推荐剂量使用。（4）因奥马珠单抗规格为150 mg/瓶，导致部分患儿实际需要注射剂量为（n+1/2）瓶，此时医师为避免操作复杂或患儿家长不愿为1/2瓶浪费而选择整数剂量。如何根据患儿治疗有效性个体化调整患儿用药剂量未在本研究中探索，这是分析真实世界用药模式的局限性。本研究安全性数据显示未发生奥马珠单抗相关停药发生，多数患儿停止使用奥马珠单抗的主要原因为病情改善，少数患儿停药原因为经济原因。研究表明，经过足够长的治疗过程，早期失控的风险明显降低，并不需要无限期使用奥马珠单抗［44］。GINA指出，对于生物治疗反应好的患者，可在治疗至少12个月、使用中等剂量的ICS，即可良好控制哮喘及不会暴露在已知的过敏原的情况下考虑停止使用［45］。最新发表的中国《奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识》建议治疗持续12个月以上为最佳，而12个月的后6个月可维持原足量治疗方案，也可酌情采用每次给药量减半或间隔时间延长1倍的治疗方案［3］。足剂量且足疗效的治疗是奥马珠单抗带来有效、长久获益的基础［46-47］。本研究证实，目前奥马珠单抗儿童临床应用模式个体化差异大，临床应用不规范，今后应加强临床医师培训，以更加规范化奥马珠单抗治疗，最终使哮喘患儿获益。奥马珠单抗具有长期耐受性和良好的安全性，临床研究和真实世界的使用经验提供了奥马珠单抗治疗难治性哮喘的安全性数据，奥马珠单抗与安慰剂的AE发生率相似，多数为轻度和中度，SAE的发生很少［26-28,48］。本研究的安全性数据与既往临床研究一致，发生率最高的药物相关不良事件为腹痛（2例）和发热（2例），可能与患儿个体差异有关。虽然本研究中有研究者报告1例严重过敏反应，但分析患儿病历认为该严重过敏反应不符合方案规定，为研究者误判。其余患儿均未见明显药物相关不良事件和肝肾损伤，证明了奥马珠单抗治疗哮喘患儿的良好安全性。本研究是国内首个奥马珠单抗用于哮喘患儿的多中心真实世界研究，旨在评估在非干预的真实世界环境下奥马珠单抗的有效性和安全性，描述在中国真实公共卫生环境背景下奥马珠单抗的使用现况。本研究结果与国外既往的RCT和真实世界研究结果一致。但本研究数据来自于患儿的就诊记录，可能会存在部分信息缺失，导致部分终点样本量有限。本研究结果可大致反应奥马珠单抗治疗中国过敏性哮喘患儿的真实效果和安全性，为以后临床诊疗中奥马珠单抗的使用提供参考。综上，奥马珠单抗在真实世界中用于6~11岁过敏性哮喘患儿，具有较好的疗效，可改善患儿哮喘控制情况，减少哮喘急性发作及ICS剂量，同时可改善患儿生活质量及其他过敏性合并症，安全性与耐受性良好，不良事件发生率低，为治疗过敏性哮喘患儿提供了更多的选择和信心。希望未将会有更多大样本量的研究，可进一步探讨奥马珠单抗临床应用过程中个体化剂量问题，为哮喘患儿制定适合的个性化治疗方案提供指导。
参考文献略
本文编辑：廉珍珍
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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