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作者：甄甄1 邓维2 张高磊2 苏伟2 张俊波1 王全桂1通信作者：王全桂，Email：qg_wang@163.com作者单位：1北京大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100043；2首都儿科研究所附属儿童医院皮肤科，北京 100020本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(2):146-150.引用本文：甄甄,邓维,张高磊,等.口服普萘洛尔治疗PHACES综合征4例临床特点分析并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(2):146-150.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20221126-01331.
摘要
目的 分析口服普萘洛尔治疗PHACES综合征的临床及影像学特点。方法 回顾性分析2018年10月至2022年10月首都儿科研究所附属儿童医院使用普萘洛尔治疗的4例PHACES综合征患儿的临床资料。在PubMed、中国知网和万方数据库中检索相关文献，对口服普萘洛尔治疗PHACES综合征的临床研究进行总结。结果 4例PHACES综合征患儿，3例面部血管瘤经治疗后均消退，1例由于就诊时间较晚，并发心血管畸形病情严重，家长放弃治疗最终死亡。共检索到口服普萘洛尔治疗PHACES综合征的临床研究7篇，其中6篇回顾性研究，1篇观察性研究。大部分研究显示，口服普萘洛尔治疗PHACES综合征耐受性良好，面部血管瘤大部分消退，影响预后的主要因素为大脑、主动脉、胸部、颈部等中等大小动脉受损程度，普萘洛尔有助于改善预后。结论 PHACES综合征目前以口服普萘洛尔为一线治疗方案，多数患者对口服普萘洛尔治疗耐受性良好。
关键词
PHACES综合征；婴儿面部血管瘤；普萘洛尔
PHACES综合征是一种罕见的神经皮肤综合征，患病率约为1/1 000 000。PHACES综合征累及全身多个系统，1996年由Frieden等［1］首次描述该综合征临床表现，包括如下5个临床特征：后颅窝畸形（posterior fossa brain malformations，P）、面部血管瘤（hemangiomas of the face， H）、动脉异常（arterial cerebrovascular anomalies，A）、心脏畸形和主动脉缩窄（cardiovascular anomalies，C）、眼部异常（eye anomalies， E）［2］。PHACES综合征的典型特征为婴儿面部节段性血管瘤（infantile hemangioma,IH），该特征也是与其他神经皮肤综合征伴血管瘤的重要鉴别之一。PHACES综合征均具有IH，但并非同时具有颅后窝血管畸形、动脉异常、主动脉缩窄和心脏缺陷、眼部异常。2009年Metry等［3］制定了PHACES综合征（OMIM 606519）的诊断标准，2016年Garzon等［4］修订并加上腹侧异常，主要包括胸骨发育缺陷或脐上裂(sternal defects or supraumbilical raphe，S)。口服普萘洛尔是治疗复杂性婴儿血管瘤的一线药物。PHACES综合征较罕见，且多为个案报道，在临床的诊治方面尚存分歧。因此，本研究回顾性分析2018年10月至2022年10月首都儿科研究所附属儿童医院使用普萘洛尔治疗的4例 PHACES 综合征患儿资料，并回顾相关文献，分析普萘洛尔治疗PHACES综合征的临床疗效，为临床合理治疗提供依据。
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临床资料1.1 一般资料 4例患儿中，女3例，男1例；就诊年龄17 d至8个月。患儿无血管病家族史，父母非近亲婚配，均为汉族（表1）。
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1.2 血管瘤病变 4例患儿血管瘤均累及头面部，无四肢躯干受累，血管瘤均未破溃，均为出生2周内出现。PHACES综合征面部血管瘤分为4个“节段性区域”，中面部血管瘤节段性区域分别为S1段（额颞部）：额颞区；S2段（上颌部）：上颌、上唇、鼻面沟外侧；S3段（下颌部）：下颌骨、下巴和下唇；S4段（额鼻区及人中复合部）：额部内侧、鼻梁、人中［4］（图1）。例1患儿累及右侧部分S1、S2段及双侧S3段；例2累及左侧部分S1、S2段；例3累及左侧部分S1段；例4累及右侧S1、S2及部分S4段(图2）。
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1.3 脑血管病变 4例患儿中，3例（例1、例2、例4）存在脑血管病变，主要表现为大脑血管纤细、发育不良或血管畸形。例1右侧颞肌及双侧腮腺多发迂区的血管团影，可见颈内动脉分支供血，左侧颈总动脉较对侧纤细，左侧椎动脉较对侧增宽(图3A）。例2右侧颈深部肌间隙、右侧小脑半球、前额正中多发血管瘤。右侧大脑半球体积小，右侧额叶脑回数少，脑回宽大、皮质增厚，双侧脑室扩大。
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1.4 脑结构病变 例3后颅窝发育畸形(图3B)。例4右颈深部肌间隙、右侧小脑半球、前额正中多发血管瘤；右侧大脑半球体积小，右额叶脑回数量少，脑回宽大，皮质增厚，双侧脑室扩大，印象脑发育不良(图3C、3D)。1.5 心血管系统病变 2例患儿存在心血管病变。例2主动脉弓、胸主动脉及锁骨下动脉发育异常。患儿右位主动脉弓，右侧颈总动脉及分支增粗。右侧锁骨下动脉起自胸主动脉，于食管后方绕行，迂曲增粗。左侧颈总动脉起自主动脉弓左侧，与主动脉弓连接部明显纤细，仅近端可见，中远端显示不清。左侧锁骨下动脉走行迂曲，起自胸主动脉。胸主动脉位于左侧，未见与主动脉弓相连，管壁增厚，管腔粗细不均(图3E、3F)。左心室后壁厚6.1 mm，室间隔厚6.3 mm，左心室舒张径23 mm，射血分数74%。例4存在室间隔缺损（肌部，直径1.8 mm），动脉导管未闭（粗大），房间隔缺损（继发孔型，直径4.1 mm），肺动脉高压［37 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)，中度］。1.6 眼部病变 4例患儿均未发现眼部受累。1.7 腹侧及中线病变 2例患儿具有腹侧及中线病变。例1合并异位甲状腺，例1、例4胸骨凹陷(图2）。1.8 治疗、预后及随访 例1口服普萘洛尔初始剂量1 mg/(kg·d)，2周至维持剂量2 mg/(kg·d)。定期复查瘤体软组织B超无明显血管信号后逐渐减量，1个月后停药，同时联合局部注射平阳霉素及595 nm染料激光治疗，疗程12个月，面部IH完全消退。例2合并心力衰竭。口服普萘洛尔初始剂量0.5 mg/(kg·d)，缓慢增加至维持剂量2 mg/(kg·d)。后由于家长放弃治疗死亡。例3口服普萘洛尔初始剂量为1 mg/(kg·d)，2周至维持剂量2 mg/(kg·d)，定期复查瘤体软组织B超无明显血管信号后开始逐渐减量，1个月后停药，疗程6个月，面积IH完全消退。例4口服普萘洛尔初始剂量为1 mg/(kg·d)，2周至维持剂量 2 mg/(kg·d)。定期复查瘤体软组织B超无明显血管信号后开始逐渐减量，减量1个月后停药，疗程10个月。面部IH完全消退（表1）。本研究通过首都儿科研究所附属儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号:SHERLLM2021036），并豁免知情同意。
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文献复习以检索式 (PHACE) OR (PHACES) AND (Propranolol)检索PubMed数据库，以“PHACES综合征”和“普萘洛尔”检索中国知网数据库和万方数据库，时间为1990年1月至2022年10月。共筛选出口服普萘洛尔治疗PHACES综合征的临床研究7篇，其中6篇回顾性研究，1篇观察性研究［2，5-10］（表2）。总计165例PHACES综合征患儿接受口服普萘洛尔治疗，初治年龄0~360 d，药物剂量 0.5~3.0 mg/(kg·d)，疗程18~186周。多数患者对口服普萘洛尔治疗耐受性良好。
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讨论PHACES综合征发病机制尚不清楚，尚无证据表明遗传异常与本病发生有关［11］。本病血管及器官异常多发生在身体同侧，血管生成发育的关键阶段为妊娠第3-12周，即由胚胎发育早期体细胞突变所致［11-12］。2009年经多学科联合(皮肤科、神经、肿瘤学、遗传学、心脏科、眼科) 共同确定了PHACES综合征诊断标准并于2016年修订（表3）。面部血管瘤>5 cm+1 个主要标准或2个次要标准为PHACES 综合征；面部血管瘤>5 cm+1 个次要标准,颈部或上部躯体血管瘤+1 个主要标准或 2 个次要标准,无血管瘤+2 个主要标准为疑似 PHACES 综合征。与 PAHCES 综合征相关的往往是大（直径>5 cm）或节段分布的面颈部IH。研究证实S1段、S4段血管瘤的脑部神经损伤风险较高， S3段血管瘤与心血管疾病及腹侧异常相关性更高［13］。IH是儿童最常见的良性肿瘤，发病率为5%~10%［14］。大部分IH仅小范围累及局部机体，呈良性生长，广泛和节段性分布的IH，尤其累及头、面颈部区域，应重点关注，以除外PHACES。
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目前口服普萘洛尔为PHACES综合征一线治疗方案［15］，多数患者耐受性良好。普萘洛尔治疗IH分子机制尚不清楚，研究揭示涉及的机制包括以下几个方面：周细胞调节血管收缩、抑制血管内皮细胞增殖、儿茶酚胺导致血管形成、负调节肾素-血管紧张素-醛固酮轴等。普萘洛尔在治疗婴幼儿血管瘤方面具有较好安全性及较少不良反应。本研究中4患儿未见普萘洛尔治疗的不良反应。口服普萘洛尔治疗婴幼儿最常见的不良反应为睡眠障碍、腹泻、四肢发冷、气道痉挛等，但这些不良反应通常是一过性的，可采取一定措施减少其发生，如最好在白天固定时间服药，然后立即进食。如上呼吸道感染合并支气管痉挛和食物摄入量减少，应停用普萘洛尔［8，16］。本研究结合病例及文献复习发现，口服普萘洛尔治疗PHACES 综合征影响疗效及预后有2个重要因素。（1）启动口服普萘洛尔治疗的时机。由于PHACES综合征的血管畸形在出生后数月内仍会持续进展［8］，而患儿预后主要取决于大脑、主动脉、胸部、颈部等中等大小动脉受损程度［17］。因此口服普萘洛尔应该在发现病情后尽早启动。本研究例2患儿最终死亡，可能原因为严重心脑血管畸形，也可能与启动普萘洛尔治疗时机较晚导致心脑血管畸形持续加重有关。而例1、例3、例4因治疗介入早，虽也有合并心、脑血管结构的异常但预后均良好。(2)口服普萘洛尔的用量。作者认为普萘洛尔的使用应足程足量。既往研究证实，普萘洛尔治疗中高风险婴儿血管瘤的疗效及预后与药物剂量密切相关。同样，普萘洛尔治疗PHACES综合征如果药物剂量不足也可能影响疗效及预后，普萘洛尔的目标剂量应达到2~3 mg/（kg·d)［7，18］。目前普萘洛尔治疗PHACES综合征，特别是伴有动脉疾病风险者，剂量选择仍有争议［2］。有文献报道采用普萘洛尔治疗颅内血管瘤时可诱发低血压和脑血管灌注减少可能，并增加发生脑血管意外的风险［11，13］。然而，本研究及部分国外研究结果显示PHACES综合征，即使是有高卒中风险患儿，对口服普萘洛尔治疗耐受性良好［8，16］。可先小剂量启动治疗，更慢增加至目标剂量。另外需要更频繁地监测血压。一般第1周的初始剂量为0.5~1.0 mg/(kg·d)，逐渐增加至2~3 mg/(kg·d)，尽量每天分3次给药，以最大限度地降低血压峰值水平的波动［2，5，7，18］。当IH发生在面部且是节段性或面积较大（直径>5 cm），发生PHACES 综合征可能性为 20%~31%。在一项评估 108例患有大节段性面部IH研究中，诊断为 PHACES 综合征者约1/3［19］。此外，最常见的外部受累为大脑结构和血管。因此，在考虑PHACES综合征时，要积极进行神经和心血管系统评估，包括超声心动图、心脏及脑血管影像学检查，以更好地检查心脏和头臂解剖结构［16，20］，此外，还应包括对眼和胸骨中线异常的评估。PHACES综合征患者随年龄增大还可能出现新的合并症，包括头痛、内分泌、听力和牙齿异常等，累及气道的血管瘤可能引起呼吸困难［7，21］，需联合耳鼻喉科进行评估，本研究例1患儿因口周血管瘤首诊耳鼻喉科。因此，各科医师在门诊遇到面部IH可疑PAHCES综合征的患儿，一定注意仔细甄别，尽早明确诊断及启动多学科会诊及治疗，多学科会诊可及时识别可能的中枢神经系统、心脏、眼部、内分泌、听觉、语言和吞咽异常，从而实施有效干预措施，预防并发症。本研究为单中心回顾性研究，样本量偏少，且随访时间尚短，存在一定局限性。另外本研究对受累系统的随访深度不够，缺少对患儿生长发育、生活质量的评估。上述不足可通过前瞻性研究、多中心合作、扩大样本量进一步多角度对患者临床资料进行分析来完善、提高。
参考文献略
本文编辑：廉珍珍
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
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《中华实用儿科临床杂志》
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