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作者：姜静婧1 李正红1,2 张朕杰1 李蕴微1 丁娟1 李佳欣3 万伟琳1通信作者：万伟琳，Email：wanweilin@yahoo.com作者单位：1中国医学科学院,北京协和医学院,北京协和医院儿科，北京 100730；2疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730；3中国医学科学院，北京协和医学院研究生院，北京 100730本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(3):210-214.引用本文：姜静婧,李正红,张朕杰,等.有血流动力学意义的动脉导管未闭早产儿手术治疗危险因素巢式病例对照研究[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(3):210-214.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220425-00449.
摘要
目的 分析具有血流动力学意义的动脉导管未闭（hs-PDA）早产儿需手术治疗的危险因素，探讨hs-PDA早产儿的手术治疗指征。方法 应用巢式病例对照研究方法，回顾性分析北京协和医院新生儿重症监护病房2007年1月至2020年5月收治的胎龄<30周且诊断为hs-PDA的早产儿病例资料，手术治疗的hs-PDA患儿为手术组，按1∶2的比例随机匹配同胎龄、同性别未手术治疗的hs-PDA病例作为对照组。比较2组的孕母孕期、早产儿出生时及出生后的临床资料。计量资料采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；分类计数资料采用Fisher′s确切概率法比较，采用条件Logistic回归分析hs-PDA早产儿需手术治疗的危险因素。结果 研究期间共诊断hs-PDA 早产儿182例，其中手术组10例，PDA结扎手术日龄为30.5（22.7，37.0） d，术前有创通气时间中位数为9.7（17.5，27.2） d。与对照组（20例）比较，手术组早产儿出生体重较低［（891.5±118.0） g比 （1 054.4±230.2） g，t=2.091］，动脉导管直径更宽［3.2（2.8，4.0） mm 比 2.0（2.0，3.0） mm，Z=-3.300］，应用肺表面活性物质次数更多［2（1，3）次比 1（1，2）次, Z=-2.440］，有创通气时间更长［25.0（18.7，38.2） d比 3.0（1.0，7.5） d，Z=-3.688］，出生后第14 天吸入氧浓度更高［29（25，36）%比 21（21，29）%，Z=-2.358］，达足量肠内喂养时间更长［48.2（51.5，63.5） d比 42.5（23.5，48.0） d，Z=2.789］,最大血管活性-正性肌力药物评分（VIS）更高［3.0（0，3.5）分比 0（0，0）分，Z=-2.630］，差异均有统计学意义（均P<0.05）。单因素Logistic回归分析显示，手术组动脉导管直径、应用肺表面活性物质次数、最大VIS评分、达足量肠内喂养时间与hs-PDA需手术治疗均相关（均P<0.05）；多因素Logistic回归分析显示，有创通气时间 （OR=0.747，95%CI：0.560~0.998，P=0.048）为hs-PDA早产儿需手术治疗的独立危险因素。结论 hs-PDA早产儿需手术治疗相关因素包括动脉导管直径较宽、需多次应用肺表面活性物质、第14天吸入氧浓度较高、达足量肠内喂养时间较长，hs-PDA需手术治疗的独立危险因素为有创通气时间较长。
关键词
动脉导管结扎；动脉导管未闭；婴儿，早产；巢式病例对照研究；危险因素
动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是早产儿的常见并发症。PDA是多因素参与、复杂的病理生理过程，其临床表现受导管内径、分流方向、分流量大小、肺血管阻力、心脏代偿能力等的影响。对于血流动力学改变显著，出现肺循环淤血、体循环缺血等相关临床表现且可能发生一系列并发症者，称为有血流动力学意义的PDA（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hs-PDA），目前其诊断主要依赖于临床表现［1］及超声心动图［2］。PDA的治疗包括支持治疗、药物治疗及手术治疗,因手术治疗为有创治疗方法，故目前国内外对于手术治疗的适应证及手术时机尚无定论。本研究旨在收集手术治疗的hs-PDA早产儿相关临床特征，分析其需手术治疗的危险因素，从而为PDA手术治疗的最佳时机判断提供临床依据。
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资料与方法1.1 研究对象 应用巢式病例对照研究方法，回顾性分析北京协和医院新生儿重症监护病房2007年1月至2020年5月收治的胎龄<30周且诊断为hs-PDA的早产儿病例资料。入选标准：（1）出生胎龄<30周且体重<1 500 g；（2）患儿诊断为hs-PDA。排除标准：（1）重大先天性畸形；（2）先天性代谢缺陷，染色体疾病；（3）死亡或放弃治疗；（4）病历资料不完整。本研究通过北京协和医院医学伦理委员会批准(批准文号：I-22PJ1003)，患儿监护人均知情同意。1.2 方法 收集孕母孕期资料，包括：孕母分娩方式、有无胎膜早破、产前使用地塞米松（分娩前1个月内）及硫酸镁应用情况。收集早产儿临床资料，包括：（1）出生情况，包括出生体重、分娩方式、是否为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、是否为多胎以及出生后窒息情况；（2）住院期间循环情况，包括动脉导管直径、房间隔缺损直径、左心房内径与主动脉根部内径比值、动脉导管直径与左肺动脉内径比值。手术前最大血管活性-正性肌力药物评分（vasoactive inotropic score,VIS）评分；（3）住院期间呼吸情况，包括应用肺表面活性物质次数、有创通气时间、无创通气时间、出生第14 天吸入氧浓度；（4）住院期间营养情况，包括出生第1周液体量，达足量肠内喂养时间。行手术治疗的hs-PDA病例为手术组。按1∶2的比例，在入选的hs-PDA病例中匹配对照组，匹配条件包括相同性别及出生胎龄±7 d。hs-PDA诊断标准［3］：（1）心脏超声检查明确存在左向右分流（或双向双期分流）；（2）左心房与主动脉根部比值>1.3；（3）导管直径>1.5 mm；（4）还包括以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化。达足量肠内营养时间定义［4］：肠内喂养量达150 mL/（kg·d）的日龄。SGA为出生体重小于相应胎龄新生儿体重的第10百分位，不同胎龄早产儿生长指标评价参考2013版Feton曲线［5］。VIS评分计算公式［6］ :VIS=多巴胺剂量［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺剂量［μg/（kg·min）］+10×米力农剂量［μg/（kg·min）］+100×肾上腺素剂量 ［μg/（kg·min）］+100×去甲肾上腺素剂量［μg/（kg·min）］+10 000×血管加压素剂量［U/（kg·min）］。手术指征：对于持续存在、有血流动力学意义、临床症状明显，支持疗法失败或不宜口服布洛芬治疗及布洛芬治疗失败的患儿采取手术治疗。1.3 统计学处理 应用SPSS 26.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布的计量资料采用x̄±s表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用Fisher′s确切概率法检验。采用条件Logistic回归分析筛选hs-PDA患儿需手术治疗的相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般资料 研究期间，符合hs-PDA诊断的患儿共182例，其中需手术治疗者10例（男3例、女7例），手术日龄中位数为30.5（22.7，37.0） d，术前有创通气时间中位数为9.7（17.5，27.2） d，出生胎龄（27.8±1.2）周，出生体重（891.5±118.0） g。根据匹配条件匹配对照组20例（男6例、女14例），出生胎龄（28.0±1.1）周，出生体重（1 054.4±230.2） g。手术组患儿出生体重低于对照组，差异有统计学意义（P=0.046）。2组性别及胎龄差异均无统计学意义（均P>0.05）。2.2 手术组危险因素分析 与对照组比较，手术组早产儿出生体重较低，动脉导管直径更宽，应用肺表面活性物质次数更多，有创通气时间更长，出生第14天吸入氧浓度更高，达足量肠内喂养时间更长,最大VIS更高，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表1）。
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讨论PDA为早产儿最常见的心血管系统疾病，胎龄越小发生率越高，出生胎龄小于28周的早产儿中PDA发生率高达70%［7］。持续开放的动脉导管会导致血液从主动脉向肺动脉干分流，从而引起循环血流动力学相关改变：由于肺中血液过多而引起肺充血、肺水肿甚至严重呼吸衰竭；体循环相对缺血，心输出量代偿性增加；重要脏器血供再分布，肠、肾等脏器相对缺血，最终导致早产儿支气管肺发育不良、心力衰竭、新生儿坏死性小肠结肠炎、早产儿脑室内出血等并发症。其治疗方案需通过综合胎龄、临床表现、对血流动力学的影响及心脏超声相关数据制定［8-10］。对于hs-PDA持续存在的有症状患儿，治疗方法包括应用环氧合酶抑制剂，如吲哚美辛、布洛芬等，以及手术结扎治疗。手术结扎可达到完全、迅速闭锁动脉导管的目的，但由于其为有创操作，且因术后心肺生理改变较大，存在发生诸多术后并发症的风险，如血压波动、呼吸功能损害、感染、脑室出血、乳糜胸、喉返神经麻痹等［11］。随着床旁及微创外科手术的发展与成熟，有研究将动脉导管内径平方与体重比值、脑钠肽数值及心脏超声左心房直径与主动脉根部比值等作为hs-PDA是否需要手术结扎的参考标准［12-14］。一项欧洲大样本PDA手术患儿临床特征的统计研究显示，欧洲各地区实施手术日龄差异巨大，对于手术治疗较为积极的地区，首次手术的平均日龄为5 d，而相对保守地区则为18.5~27.0 d［15］。本研究中手术组的手术日龄为30.5 d，较为保守。本研究匹配胎龄和性别后，手术组患儿出生体重明显低于对照组，这与美国新生儿研究网络通用数据库回顾性研究相一致，即需手术治疗PDA的早产儿具有出生胎龄及出生体重更小的特征［10］。其原因是由于出生体重越低的早产儿动脉导管平滑肌发育越不成熟，对于低氧血症以及前列腺素对动脉导管的松弛作用敏感性越高，故越易出现动脉导管闭合延迟及hs-PDA，且对于药物治疗效果不佳。本研究2组数据对比结果提示，手术组患儿动脉导管内径大于对照组，达到全肠内营养时间较长，最大VIS评分较高，且单因素Logistic条件回归中提示与hs-PDA需手术治疗相关。分析其原因在于，由于动脉导管内径与分流量大小相关，导管内径越大，血液经动脉导管从主动脉向肺动脉干分流量越大，故中度及大型导管盗血会导致PDA患儿重要器官的氧供及血流灌注减少，需较大剂量血管活性药物维持血压及体循环灌注，而在肠道则表现为肠系膜缺血、缺氧性坏死，导致喂养不耐受，进而使达足量肠内喂养时间延长。本研究结果提示，手术组患儿肺表面活性物质应用次数多于对照组，且单因素Logistic条件回归中提示与hs-PDA需手术治疗相关。该结果一方面提示手术组患儿新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome,NRDS）病情较重，而NRDS导致hs-PDA发生主要与低氧血症有关。低氧血症可抑制平滑肌细胞膜去极化所致的细胞钙离子内流，改变肺血管正常重构，增加肺血管阻力，导致炎症肺动脉高压形成，并影响动脉导管平滑肌的收缩，使动脉导管保持开放。另一方面持续开放的动脉导管可增加肺血流，从而导致左心房压力负荷增加以及肺静脉压力增加，使肺液滤过进入肺间质增加，进一步加重患儿呼吸窘迫，导致临床上需多次应用肺表面活性物质。故NRDS病情较严重、需多次应用肺表面活性物质的hs-PDA早产儿更可能需手术治疗。本研究2组数据对比结果提示，手术组患儿出生第14 天吸入氧浓度高于对照组，且单因素Logistic条件回归中提示与hs-PDA需手术治疗相关，而多因素Logistic 条件回归结果提示有创通气时间为PDA早产儿需手术治疗的独立危险因素。这也与一些回顾性队列研究的结论类似［16-18］。由于极低出生体重儿肺泡及肺间质毛细血管发育不成熟，气体交换表面积小，肺血管系统对缺氧和血管扩张剂反应差，当伴hs-PDA时，经导管向肺血管分流的血流量较大，当肺血流量超过左心室容量时，肺血管不能有效收缩，从而导致肺循环血流量超负荷，肺间质及肺泡水肿，出现气体弥散受限以及肺顺应性降低。此外超低出生体重儿肺淋巴回流机制不完善，清除肺液能力极差，导致液体潴留在组织间隙，以上机制可共同导致机械通气时间延长，吸入氧需求增加。同时机械通气使炎性介质分泌增加，抑制了新生血管的生长，导致肺泡发育简单化，加重肺水肿，两方面因素相互作用，最终导致患儿在病程中所需呼吸支持条件更高，且总有创通气时间更长［19-20］。有学者尝试将各项心脏超声指标、实验室检查及临床表现综合应用于hs-PDA的诊断及严重程度评估［21-22］。而本研究由结果出发，通过回顾性巢式病例对照研究，进一步探索已行手术hs-PDA患儿的临床特点，并总结其与手术结局的相关性，并由此得到hs-PDA需手术治疗的危险因素。研究结果提示，对于存在直径>3.2 mm的动脉导管，肺表面活性物质应用多于2次，有创通气时间>25 d，出生第14 天吸入氧浓度仍持续高于29%的患儿，当其出现喂养困难、呼吸支持条件增加时，更需考虑积极行PDA的手术治疗。本研究为单中心回顾性巢式病例对照研究，纳入分析的影响因素较多，而样本量较小，存在病例数少、混杂因素较难避免等不足，因此，如何综合hs-PDA需手术治疗的多种高危因素确定手术治疗的适宜指征和时机还需行大样本、多中心、前瞻性临床研究进一步验证。此外，由于本研究时间跨度较大，无法将超声左室舒张末期内径Z值指标、B型钠尿肽，局部组织氧饱和度等资料进行全面收集。同时既往其他研究提示孕母应用硫酸镁及早产儿为SGA等因素与需手术治疗的PDA发生相关［23-24］，而在本研究并未发现，考虑亦可能与本研究中上述不足相关。综上所述，对于动脉导管直径宽、需多次应用肺表面活性物质的hs-PDA早产儿，当其需持续有创通气、胃肠道内喂养进展不顺利，且需血管活性药物支持水平较高时，应较早考虑手术治疗。
参考文献略
本文编辑：臧赫
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
面向临床
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