点击关注
| 面向临床，突出实用
作者：孙艳辉 钟晓云 欧姜凤 吴艳 陈文 廖翎帆 秦诺 赵祥群 龚华通信作者：龚华，Email:66881975kkk@163.com作者单位：重庆医科大学附属妇女儿童医院新生儿科，重庆 401147本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(3):215-220.引用本文：孙艳辉,钟晓云,欧姜凤,等.肺表面活性物质微创给药治疗早产儿呼吸窘迫综合征临床及随访研究[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(3):215-220.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220831-01022.
摘要
目的 探讨肺表面活性物质微创给药（LISA）技术与传统的气管插管-使用肺表面活性物质（PS）-拔管（INSURE）技术治疗早产新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的临床治疗效果和预后效果。方法 回顾性分析重庆医科大学附属妇女儿童医院新生儿科2019年3月至2021年2月收治的187例NRDS早产儿（胎龄24～31+6周，且出生体重<1 500 g）住院期间及出院后矫正年龄1岁内的随访资料，使用LISA注入PS的纳入LISA组，使用INSURE注入PS的纳入INSURE组，其中LISA组144例，INSURE组43例。采用倾向性评分匹配法对组间混杂因素进行矫正，获得组间协变量均衡样本（2组各39例）。采用t检验、χ2检验等统计分析方法比较2组患儿临床治疗效果及体格发育、听力和视力发育、神经系统发育、呼吸系统疾病等预后情况。结果 1.与INSURE组相比，LISA组支气管肺发育不良（BPD）［12例(33.3%)比23例(63.9%)］和视网膜病变（ROP）［13例(36.1%)比26例(72.2%)］发生率较低，差异均有统计学意义（χ2=6.727，P=0.009；χ2=9.455，P=0.002）。轻度BPD ［8例(22.2%)比16例(44.4%)］和Ⅰ～Ⅱ期ROP［11例(30.6%)比22例(61.1%)］发生率差异均有统计学意义（χ2=4.000，P=0.046；χ2=6.769，P=0.009），而中重度BPD和≥Ⅲ期ROP差异均无统计学意义（均P>0.05）。2.两组患儿住院期间PS重复使用、72 h内机械通气率、气胸/肺出血、Ⅲ～Ⅳ度脑室周围-脑室内出血/脑白质软化、Ⅱ～Ⅲ期新生儿坏死性小肠结肠炎、败血症、异常振幅整合脑电图、矫正胎龄36周病死率、总吸氧时长、住院时长等差异均无统计学意义（均P>0.05）。3.出院后矫正年龄1岁内随访：宫外体质量、身长和头围发育、视力发育、听力发育、矫正胎龄40周新生儿行为神经评分、矫正月龄6个月及矫正年龄1岁时Bayley婴幼儿发育量表评分、肺炎、呼吸道疾病再住院等差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论 对胎龄24～31+6周且出生体重<1 500 g 早产NRDS患儿进行治疗，采用 LISA 技术PS给药能够降低轻度BPD和Ⅰ～Ⅱ期ROP发生率，无增加其他并发症风险，2种技术远期预后效果相当。
关键词
新生儿呼吸窘迫综合征；肺表面活性物质；微创外科技术；气管插管；预后
新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）是新生儿医学领域常见的危重急症，通常由肺表面活性物质（PS）分泌不足导致的肺泡进行性萎陷引起。外源性PS对NRDS的治疗公认有效，为常规治疗手段［1-2］。目前临床中主要有2种PS给药方式：一是气管插管注入PS的气管插管-使用PS-拔管（INSURE）技术，即先气管插管，将PS经气管导管注入肺内，同时予加压通气，注入完毕后拔出气管导管，改为经鼻持续正压通气(CPAP）辅助呼吸；二是微创注入PS的PS微创给药（LISA）技术，即直视喉镜下用一个细而软的导管置入气管内给予PS，使用全程予CPAP辅助呼吸［3］。当前研究LISA和INSURE技术临床效果的文献资料大多关注近期结局，而对远期预后的研究极少。本研究采用倾向性评分匹配法（PSM）对重庆医科大学附属妇女儿童医院新生儿科2019年3月至2021年2月收治胎龄24～31+6周且出生体重<1 500 g的NRDS早产儿病例资料进行回顾性分析。PSM是一种可以消除观察性研究中选择偏倚以及对预后有重要影响的因素在组间分布不均衡的统计学方法，可有效降低混杂影响，达到“事后随机化”的研究效果［4-6］。比较了LISA与INSURE技术的近期临床治疗效果，观察出院后矫正年龄1岁内预后效果，以期为指导临床提供更全面的证据。
1
资料与方法1.1 一般资料 对重庆医科大学附属妇女儿童医院新生儿科2019年3月至2021年2月收治的符合纳入标准的早产儿进行回顾性研究，使用LISA注入PS的纳入LISA组，使用INSURE注入PS的纳入INSURE组。本研究通过医院医学伦理委员会批准［批准文号：2021伦审（科）001号］，病历资料查阅及随访情况均经监护人知情同意。1.1.1 纳入标准 （1）胎龄24～31+6周；（2）出生体重<1 500 g；（3）出生后进行性呼吸困难，确诊NRDS［2］；（4）出生后产房及转运至NICU过程中持续无创辅助呼吸（转运呼吸机：瑞士，Bonaduz，HAMILTON-C1）；（5）出生后6 h内无创辅助呼吸呼气末正压（PEEP）6～8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa)，吸入氧体积分数（FiO2）≥30%，需PS治疗。1.1.2 排除标准 （1）PS前接受气管插管治疗或存在气管插管治疗指征；（2）重度窒息患儿；（3）首次PS应用大于出生后6 h；（4）先天性重症肺部和全身感染疾病；（5）存在影响呼吸功能或呼吸道结构异常可能影响研究结果的先天畸形、发育异常或遗传代谢性疾病（完全性腭裂、先天性膈疝、复杂性先天性心脏病、先天性中枢低通气综合征、重症肌无力、Pierre-Robin综合征、先天性喉软化、鼻后孔闭锁、严重颜面部损伤等）。1.2 治疗方法 LISA组：按无菌操作要求，直视喉镜下暴露声门，抬高床头，使用LISA管（无锡市九龙医疗器械有限公司，CRPS-101）2～3 min滴入PS（珂立苏，华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H20052128，100 mg/kg或固尔苏，意大利凯西制药公司，进口药品注册证号：H20181201/2，200 mg/kg），观察患儿呼吸，必要时采用按摩手足心或托背方式刺激患儿保持一定频率自主呼吸，操作过程中持续CPAP。INSURE组：按无菌操作要求，直视喉镜下暴露声门，抬高床头，气管插管接T组合或有呼气末正压通气的新生儿复苏囊，2～3 min滴入PS，操作过程中暂停无创辅助呼吸。1.3 近期住院观察指标及诊断标准 根据出生后住院期间电子病历资料收集患儿数据。（1）基本临床特征，包括胎龄、体重、性别、生产方式、产前促胎肺成熟、1 min Apgar评分、NRDS分级、PS种类；（2）近期临床结局及并发症，包括PS重复使用、72 h内机械通气率、总吸氧时长、住院时长、矫正胎龄36周病死率、气胸/肺出血、支气管肺发育不良（BPD）、早产儿脑室周围-脑室内出血(PIVH)/脑室周围白质软化(PVL)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、视网膜病变(ROP)、败血症、异常振幅整合脑电图(aEEG)。其中，重庆医科大学附属妇女儿童医院早期早产儿出院标准为纠正胎龄≥34周，体重≥1 800 g，不需要吸氧，能够经口完成奶量>150 mL/（kg·d）；（3）BPD诊断：依据2001年美国国立儿童健康和人类发展研究所发布的标准［7］，即出生后持续用氧超过28 d则诊断为BPD。根据矫正胎龄36周时不吸氧、FiO2<30%、FiO2>30%或需要机械通气，定义为轻度、中度和重度 BPD；（4）PIVH/PVL、NEC、ROP、败血症诊断标准均参照第5版《实用新生儿学》［2］。1.4 出院后随访观察指标及诊断标准 出院后矫正年龄1岁内随访资料：（1）宫外体格发育评估：记录出院时、矫正月龄6个月、矫正年龄1岁时患儿的体重、身长、头围数据。矫正胎龄40周以内使用2013年修订后的Fenton早产儿生长曲线进行体格发育评价［8］；矫正胎龄40周后使用2006年世界卫生组织（WHO）儿童生长标准化曲线进行评价。体重、身长、头围位于同龄同性别体重、身长、头围第10百分位数以下记为宫外生长发育迟缓。（2）听力评估：矫正胎龄34周行自动听性脑干反应（AABR）初筛，矫正胎龄40~42周复查AABR，矫正月龄6个月行诊断性听力检查。单耳或双耳未通过记为异常。（3）视力评估：住院期间矫正胎龄31~32周后视病情行眼底检查，行ROP初筛，必要时依据中国医师协会新生儿科医师分会发布的《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》（修订版）［9］行干预治疗。矫正月龄6个月ROP复查，矫正年龄1岁行视力检查。（4）神经系统评估：矫正胎龄满40周行新生儿行为神经评分（NBNA），≤35分记为异常。矫正月龄6个月及矫正年龄1岁时由专职持证人员采用标准化的中国城市修订版 Bayley 婴幼儿发展量表（BSID）进行神经发育评估。根据该量表评分标准，精神运动发展指数(PDI) ≥ 80分和智力发展指数(MDI)≥80分为神经发育正常，PDI或MDI ≤ 69 分为发育迟缓，70~79 分为临界。（5）呼吸系统评估：矫正年龄1岁内患儿肺炎、呼吸道疾病再住院发生率。1.5 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件+R软件包进行数据分析。将对比组间的基本信息采用PSM进行矫正，设置匹配度为1∶1，卡钳值取0.02。对连续变量进行正态分布检验（Shapiro-Wilk检验），符合正态分布的连续变量以x̄±s表示，组间比较采用独立样本t检验；对不符合正态分布的连续变量采用中位数（M）（P25，P75）描述，非参数检验（Mann-Whitney检验）对组间差异进行检验。分类变量采用例数（%）表述，对存在缺失值的用例数/剔除缺失值后数量（%）表示；组间比较采用 χ2检验，如预期计数低于5例，应用连续性校正χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2
结果2.1 PSM前后两组患儿基本临床特征比较 本研究共收治胎龄24～31+6周且出生体重<1 500 g早产儿316例，其中达NRDS诊断标准需PS治疗患儿222例。排除PS前已气管插管26例，合并重症感染5例，遗传代谢性疾病2例，气管食管瘘1例，重度唇腭裂1例，符合纳入标准187例。为进一步排除混杂因素的影响，将产前促胎肺成熟、1 min Apgar评分、NRDS分级作为PSM的协变量。经倾向性评分匹配分析，1∶1最相邻匹配，配对后各纳入39例。匹配后不存在不均衡变量，L1 Measure统计量为0.026，远低于匹配前的0.490，匹配良好。PSM前后2组患儿基本临床特征比较，见表1。
3
讨论早产儿组织器官发育不成熟，尤其是极早产儿和超早产儿对外界适应能力差，易出现各种并发症。如何早期强化临床管理，进一步提高早产儿存活率，减少并发症，改善存活者预后是新生儿工作者努力的方向。近年来，微创注入PS的LISA技术因其对肺部损伤较小，可能减轻肺部的近远期病变［10-11］，受到学界和临床工作者越来越多的关注。英国144家新生儿重症监护室调查中只有11%的单位在使用 LISA 技术，但大多数（78%）会考虑在自己医院使用 LISA 技术［12］。LISA技术在我国应用时间较短、范围较小，相关研究报道有逐渐增加的趋势，但研究结果不尽相同，且研究大都集中在近期临床结局，对远期预后的研究极少［13-14］。本研究发现LISA技术较INSURE技术可降低BPD的发生率。BPD本质上是在遗传易感性的基础上，氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟肺的损伤，以及损伤后肺组织异常修复［2］。动物实验和临床研究中均有证据表明出生后即便短时间的高吸气峰压也会导致肺损伤，进而发展为BPD［15-17］。而LISA技术在应用过程中提供稳定持续PEEP，用细管给药，避免高吸气峰压，可减少气压伤或容量伤，对肺部的损伤较小，笔者认为这是LISA较INSUIRE 技术能明显降低BPD发生率的主要原理。但目前国内外实证研究结论存在分歧，如王伏东等［18］认为LISA组与INSURE组患儿BPD发生率无差异，同期刘慧强等［14］的研究认为LISA技术较INSURE技术可降低BPD的发生率。王伏东等［18］研究中2组患儿胎龄均值分别为31.6周、31.8周，出生体重均值分别为1 876 g、1 956 g，刘慧强等［14］的研究中2组患儿胎龄均值分别为29.5周、29.6周，出生体重均值分别为1 285 g、1 255 g，研究样本的胎龄体重差异较大。本研究纳入2组患儿与刘慧强等［14］的研究胎龄体重更接近，结论也一致。Kribs等［16］的研究样本胎龄更小，其证实在24~26周超早产儿中 LISA技术可降低BPD发生率。因此笔者认为LISA对治疗胎龄较小、出生体重较低的早产NRDS更具优势。本研究对LISA和INSURE技术影响BPD发生率进行分度对比，发现轻度BPD组间差异有统计学意义，而中重度BPD差异无统计学意义。推测LISA技术可减少气压伤或容量伤，对肺部的损伤较小，因此可有效降低轻度BPD发生，而中重度BPD的发生更多的是因为患儿体质、宫内发育、遗传易感性、长期持续机械通气等自身或其他因素，LISA技术虽可发挥一定优势，但效果并不明显。本研究结果显示LISA技术较INSURE技术可降低ROP发生率，其中 Ⅰ~Ⅱ 期ROP的发生率差异有统计学意义，≥Ⅲ 期ROP差异无统计学意义。德国新生儿网络的一项大型队列研究通过对7 533 例胎龄为22~28+6周的极低出生体重儿进行观察，结果发现与 INSURE 技术相比，LISA 技术能降低患儿ROP 的发生率［19］。Aldana-Aguirre等［20］的Meta分析结果显示，LISA 技术和INSURE技术在出生胎龄<32周早产儿≥Ⅲ 期ROP发病率差异无统计学意义。分析原因可能为LISA技术可降低BPD发生率，进而减少早产儿氧暴露，最终降低了ROP发生率。但ROP发病影响因素很多，LISA 技术减少氧暴露因素仅占一部分，早产、低体重、基因、种族、感染等因素仍未消除，最终致使≥Ⅲ 期ROP的发生率无差异。出院后矫正年龄1岁内的患儿随访资料结果显示，2组患儿体格发育、视听及神经系统发育、呼吸系统发育情况差异均无统计学意义，与Herting等［21］和Márquez Isidro等［22］的结论相符。但同年龄2组数据横向比较LISA组不良预后一定程度上低于INSURE，随着年龄增长，2组不良预后发生率均呈下降趋势，分析原因可能为随着患儿年龄的增长，其体格、视听、神经系统、呼吸系统发育不断健全，LISA技术较INSUE技术在患儿预后的优势逐步缩小。本研究采用PSM对研究数据进行筛选，尽量减少数据偏倚的影响，具有较高的可信度。但仍应注意到，匹配后病例数偏少，系单中心研究，在评价相关指标时证据力度相对不足。今后仍需要大样本多中心临床进一步研究。综上所述，采用LISA技术进行PS治疗能够降低轻度BPD和 Ⅰ~Ⅱ 期ROP发生率，尤其是对胎龄较小、出生体重较低的患儿效果更优。LISA技术不会增加其他并发症风险，其预后效果与INSURE相当，应用价值值得期待。
参考文献略
本文编辑：单卫华
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
面向临床
突出实用
点击“阅读原文”
免费下载PDF全文
CLICK ME