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| 面向临床，突出实用
作者：张翔1 王兴兰2 赵顺英1通信作者：赵顺英，Email:zhaoshunying2001@163.com作者单位：1首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科，北京 100045；2青岛市妇女儿童医院呼吸科，青岛 266034本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):271-274.引用本文：张翔,王兴兰,赵顺英.3~5岁学龄前儿童潮气鼻一氧化氮值探索[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):271-274.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220419-00428.
摘要
目的 探索潮气鼻一氧化氮(TB-nNO)检测在3~5岁年龄段原发性纤毛运动障碍（PCD）的诊断阈值。方法 回顾性研究。检测2018年3月27日至29日北京市西城区一所幼儿园165名3~5岁健康儿童的TB-nNO值，及首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科自2018年1月至2021年12月确诊的3~5岁PCD、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎、其他原因所致支气管扩张、哮喘患儿TB-nNO值。在健康儿童TB-nNO相关因素分析中，应用多元线性回归模型检验多因素与TB-nNO的相关性，根据受试者工作特征（ROC）曲线下面积最大，确定诊断本年龄段PCD切点值。结果 健康3岁、4岁、5岁儿童TB-nNO值分别为(94.8±36.4) nL/min、(103.3±50.7) nL/min、(106.9±61.5) nL/min，9例PCD患儿TB-nNO值为(18.9±10.8) nL/min。哮喘49例患儿、闭塞性细支气管炎19例患儿、支气管扩张17例患儿、囊性纤维化6例患儿TB-nNO值分别为(97.7±51.1) nL/min、 (93.2±49.2) nL/min、 (93.7±75.3) nL/min和 (45.4±18.2) nL/min。以30 nL/min为PCD筛查切点，其诊断PCD敏感度88.9%（8/9），特异度96.9%；ROC曲线下面积98.3%（95%CI：95.3%~100.0%）。结论 可将30 nL/min作为切点值应用于3~5岁儿童PCD的诊断筛查，并在将来的研究中评价其在本年龄段儿童PCD中的诊断价值。
关键词
潮气鼻一氧化氮；诊断；学龄前儿童
鼻一氧化氮(nNO)检测在原发性纤毛运动障碍(PCD)的诊疗指南中被推荐为5岁以上患者的诊断试验之一［1-3］。但是，由于标准nNO检测需要患者的配合，5岁以下儿童几乎无法完成标准nNO检测，这对5岁以下患儿PCD的诊断是极大的限制。近年发现无需配合呼气的潮气鼻一氧化氮(TB-nNO)检测的可重复性、可靠性也十分出色，在成人、大龄儿童样本中能够区分出PCD患者及其他健康对照、其他慢性呼吸道疾病患者［4］。因此，TB-nNO检测可能可以应用于年幼儿PCD的诊断筛查。目前，国际范围内尚未见TB-nNO作为PCD诊断筛查试验的切点值推荐。本研究检测一所幼儿园165名3~5岁健康儿童的TB-nNO值，并与在首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科确诊3~5岁PCD、囊性纤维化（CF）、闭塞性细支气管炎（BO）、其他原因支气管扩张、哮喘患儿TB-nNO值对比，旨在探索3~5岁TB-nNO正常范围，预估正常下限值，以期未来将其应用于同年龄段PCD的诊断筛查中。
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资料与方法1.1 研究对象 1.1.1 健康儿童 2018年3月27日至29日北京市西城区一所幼儿园全体在校3~5岁健康儿童，进行问卷调查、体格检查、鼻部检查及TB-nNO检测。纳入标准：(1)无已知鼻部疾病，如鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻窦炎、腺样体肥大；(2)智力发育正常；(3)在中国出生，父母均为中国人；(4)无反复呼吸道感染史；(5)4周内无上呼吸道感染史；(6)身高、体重在正常范围。1.1.2 慢性呼吸系统疾病患儿 2018年1月1日至2021年12月31日于首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科确诊的3~5岁PCD、CF、BO、哮喘患儿，进行TB-nNO检测。PCD、CF、BO、哮喘诊断皆根据相关诊疗标准、诊疗指南做出［1-3,5-8］；其他原因支气管扩张患儿为高分辨肺部CT可见支气管扩张，且排除了PCD、CF的患儿。测试前4周内无鼻部症状加重，无上呼吸道感染。本研究为回顾性研究。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：2014-87)。纳入对象监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 研究方法 TB-nNO测定：按照潮气一氧化氮检测标准化流程测定TB-nNO［9］。采用瑞士艾科(ECO)一氧化氮检测分析仪（ANALYZER CLD88 sp with DENOX88）测定。环境一氧化氮（NO）含量<5 ppb。受试者平静呼吸，采样管连接鼻塞头堵紧一侧鼻孔，另一鼻孔保持畅通，采样管以0.33 L/min速率抽气。实时NO检测曲线出现随呼吸上下波动的曲线，曲线平稳后，记录可重复的5个nNO高峰，取平均值记录为受试者TB-nNO值。1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料采用x̄±s表示，正常受试者TB-nNO 95%分位(P95)及5%分位(P5)值通过SPSS计算得出。计数资料采用数量百分比(Ｎ,％)表示。采用kolmo gorov smirnov法进行正态性分析。在健康儿童TB-nNO相关因素分析中，应用多元线性回归模型检验多因素与 TB-nNO 的相关性，P<0.05为差异有统计学意义。应用受试者工作特征（ROC）曲线寻找曲线下面积最大点确定TB-nNO切点值，计算其诊断PCD的灵敏度、特异度、假阴性及假阳性率。
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结果纳入正常值受试者共165名。其中男94名(57%)，女71名(43%)；年龄（4.42±0.83）岁（3.01~5.97岁）。PCD患儿9例，其中男6例(66.7%)，女3例(33.3%)；年龄（5.12±0.73）岁(3.75~5.88岁)。所有纳入受试者TB-nNO值分布见表1及图1~3。经正态性检验，正常值TB-nNO呈正态分布。
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讨论对于我国的PCD患儿，本课题组前期已初步探索建立了nNO在5岁以上儿童PCD诊断的切点［10］，其敏感度、特异度可达到90%左右。PCD作为一种先天性疾病，患者多在新生儿期、婴幼儿期即发病，在我国其平均诊断年龄在8岁［11-12］，诊断时，患儿多已出现严重肺部感染并发症，如支气管扩张，肺功能严重受损。如果能将PCD的诊断提前并及时治疗、干预患儿肺部病变，可极大改善患儿肺部损伤的预后。本研究应用TB-nNO检测3~5岁PCD患儿及需与PCD相鉴别的数种慢性呼吸系统疾病及健康儿童的nNO值，并初步探索出适用于本年龄段儿童PCD诊断的nNO阈值。我国已报道的儿童PCD，6岁以下即确诊PCD患儿数量较少，在两家较大的儿童PCD诊断中心，近 3~5年内诊断的6岁以下PCD患儿只有个位数［11-12］。6岁以下PCD患儿可选诊断试验十分有限；nNO检测无公认诊断阈值；大部分主要靠基因诊断，但有20%~30%无法通过基因检出［2-3］。因此，急需探索TB-nNO在这一年龄段诊断PCD的阈值。nNO检测的是鼻腔黏膜、鼻窦黏膜产生NO的速率。其检测方式分为2种：软腭打开方式及软腭关闭方式。标准nNO检测为软腭关闭方式nNO（velum closure nNO,VC-nNO），即受试者用嘴以一定阻力吹气时软腭自然关闭，此时采样管从一侧鼻腔以一定速率（本研究为0.33 L/min）抽气采样，另一侧鼻孔进入空气，采样气体中NO为鼻腔产生的NO。软腭打开的方式即为TB-nNO 测定，检测时受试者平静呼吸，软腭自然打开，上下呼吸道相连通，采样气体中NO为混合了鼻腔及下气道产生的NO。由于下气道产生NO浓度较鼻腔低，故TB-nNO值较软腭关闭方式获得nNO值低，约为软腭关闭方式的1/2~2/3［4,9］。因此，软腭关闭方式所建立的诊断PCD切点值不能作为TB-nNO的切点值。基于此，对于不能配合的6岁以下儿童，行nNO检测筛查PCD需建立TB-nNO的切点值。在本研究中，TB-nNO值经线性回归分析，与年龄显著相关；年龄越大，平均值越高，离散程度亦越大。这符合nNO的发育一般规律：健康儿童nNO值与鼻窦发育相关，儿童鼻窦发育自2岁开始，至6岁为高峰，后缓慢发育直至12~13岁后与成人鼻窦相当。nNO发育亦如此：5岁时接近成人值，至12岁左右与成人相当；由于个体发育的差异性，年龄越大，nNO离散性越大。本研究中，健康儿童TB-nNO经多元线性回归分析，与年龄的二分之一次方呈正相关，与既往研究［13-14］结果一致。一些研究已尝试探索TB-nNO在不同年龄段的低值切点或正常值公式。Adams等［13］探索了1岁以下婴儿TB-nNO最低值预测公式，根据此公式，15例PCD婴儿中14例落在最低值以下。Marthin和Nielsen［14］从出生起跟踪检测了非PCD婴儿TB-nNO变化曲线直到2岁：TB-nNO从出生时的15.2 nL/min（四分位9.6~22.8 nL/min）升至2岁时的93.4 nL/min（四分位67.0~128.4 nL/min）。Piacentini 等［15］则测量了300名1.5~7.2岁学龄前儿童nNO，其中3~4岁、4~5岁、5~6岁平均值分别为69.7 nL/min、85.1 nL/min、88.3 nL/min，较本研究中同年龄组（3岁、4岁、5岁平均值分别为94.8 nL/min、103.3 nL/min、106.9 nL/min）稍低，考虑与该研究中未排除鼻塞、鼻炎患儿有关。与VC-nNO相比，PCD患儿与非PCD儿童TB-nNO值交叉程度较大，与既往相关研究一致［14,16］ ，这与TB-nNO 测量值较VC-nNO测量值低、对PCD区分度相对低有关。因此，TB-nNO筛查、诊断PCD需十分谨慎，必要时可等待患儿能够配合VC-nNO后复查。本研究中，健康儿童各年龄组P5值约为30 nL/min，应用此切点值为诊断PCD阈值时，ROC曲线下面积最大。在Guo等［12］关于中国儿童PCD临床特征的文章中，不能配合吹气而行TB-nNO的10例PCD患儿TB-nNO值为1.4~37.8 nL/min，平均为10.5 nL/min，与本研究中PCD患儿TB-nNO值相近。除CF组患儿外，其他疾病患儿与健康儿童TB-nNO值无明显差异，且PCD患儿TB-nNO值较CF患儿更低，亦与既往研究结果相符［10， 17］。本研究建议选择30 nL/min作为低切点值，其敏感度为88.9%，特异度为96.9%，假阳性及假阴性率低，可尝试将此切点值应用于PCD的诊断筛查。最后仍需强调，nNO受鼻部状态影响较大。所有可能对鼻部气体循环产生影响的因素均会影响nNO检测值。鼻窦完全阻塞、腺样体阻塞后鼻道、鼻部分泌物过多等均会使nNO结果降低;即使鼻道未完全阻塞，仍会使检测值降低30~50 nL/min［15］。因此当检测的nNO为低值时，首先需排查鼻部局部病变情况，去除鼻部病变后再行nNO检测。另外，由于TB-nNO在5岁及5岁以下儿童中仍处于增长时期，且个体差异较大，故对于TB-nNO检测低值，除排除鼻部病变外，亦需定期复查，以排除其因鼻窦发育较慢影响的可能。另外，有多种基因型PCD其nNO正常［18］，因此如患儿临床强烈提示PCD诊断，nNO正常范围，仍不能排除PCD诊断，仍需完善纤毛活检、基因检测等检查。综上，本研究建议以30 nL/min作为3~5岁PCD筛查切点，并在将来的研究中评价其在本年龄段儿童PCD中的诊断价值。
参考文献略
本文编辑：申玉美
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
面向临床
突出实用
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