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作者：张继燕1 卓裕霏1 陈艳萍1 樊昘2 王承娟3 周武3 肖耿吉4 陈方召5通信作者：陈艳萍，Email:hnchengyanping@163.com作者单位：1湖南省儿童医院呼吸内科，长沙 410001;2南华大学儿科学院，衡阳 421000;3湖南省儿童医院急救中心，长沙 410001；4湖南省儿童医院感染科，长沙 410001；5龙山县人民医院儿科，龙山 416800本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):275-280.引用本文：张继燕,卓裕霏,陈艳萍,等.儿童百日咳住院病例248例临床特征及重症百日咳相关危险因素分析[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):275-280.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220820-00993.
摘要
目的 探讨儿童百日咳的临床特点，分析重症百日咳的相关危险因素。方法 采用回顾性研究的方法对2018年3月至2022年3月湖南省儿童医院248例百日咳住院患儿的临床资料进行分析。根据入院时年龄分为≤3个月组，>3个月组；根据百日咳病情分为普通组及重症组，根据是否混合其他病原菌感染分为单纯感染组及混合感染组。采用独立样本t检验、 χ2检验比较组间临床指标的差异。结果 1.住院百日咳患儿以<1岁患儿为主（204/248，82.2%），有咳嗽家属接触史92例（37.0%），未接种疫苗169例（68.1%）；248例患儿中白细胞数增高193例（77.8%）；145例（58.4%）患儿存在混合感染，最常见的病原为呼吸道合胞病毒（29例，11.6%）；并发肺炎173例（69.7%），并发肺实变35例（14.1%）。2.≤3个月组患儿咳嗽患者接触史、发绀、呼吸困难、呼吸衰竭、心力衰竭、百日咳脑病、重症监护室（ICU）住院、机械通气比例均高于>3个月组（χ2=4.612、20.810、7.882、16.617、13.740、7.846、14.810、21.436，均P<0.05），死亡率高于>3个月组（χ2=12.016，P<0.05）；≤3个月组患儿白细胞（WBC）高于>3个月组［（27.83±27.70）×109/L比（23.34±15.28）×109/L，t=22.244，P<0.001］，痉挛性咳嗽时间长于>3个月组［（16.56±9.33） d 比（15.06±6.16） d，t=10.145,P=0.002］、住院时间长于>3个月组［（11.47±10.48） d比（9.48±4.80） d，t=20.050、P<0.001］。3.与普通百日咳组比较，重症百日咳组患儿≤3个月、未接种百日咳疫苗、呼吸困难、淋巴细胞计数（LC)/中性粒细胞计数（NC)比值<1、混合感染、肺实变及胸腔积液患儿的比例较高（χ2=14.803、4.475、116.940、43.625、13.253、106.370、11.874，均P<0.05），WBC高于普通百日咳组［（61.66±29.63）×109/L 比（18.83±10.00）×109/L，t=112.580，P<0.001］，LC比例低于普通百日咳组(0.494±0.186比0.676±0.132， t=13.752，P<0.001）。4.与单纯感染组比较，混合感染组患儿发热、呼吸困难、肺部细湿啰音、LC/NC比值<1、肺实变、ICU住院治疗、机械通气、呼吸衰竭、死亡的比例均高于单纯感染组（χ2=8.909、6.804、7.563、8.420、12.458、11.677、7.397、7.980、4.267，均P<0.05），WBC高于单纯感染组［（27.73±24.13）×109/L比(21.25±14.65)×109/L，t=13.318，P<0.001］，住院天数长于单纯感染组［（11.593±9.010） d比（8.339±4.047） d， t=17.283， P<0.001］，但 LC比值低于单纯感染组（0.626±0.165比0.684±0.132，t=7.997，P=0.005）。5.Logistic 回归分析显示年龄≤3个月、WBC峰值以及呼吸困难为重症百日咳的相关危险因素。结论 住院患儿百日咳发生肺炎、肺实变的比例高，年龄≤3个月、高WBC以及存在呼吸困难患儿易发展为重症，监测血常规有助于病情严重程度的判断，混合其他病原感染并发症发生率更高，且可影响治疗疗效。
关键词
儿童；百日咳；肺炎；换血治疗；危险因素
百日咳是由百日咳鲍特杆菌引起的急性呼吸道传染性疾病［1］，自1974年全球开展百白破混合疫苗接种以来，百日咳发病率明显下降，然而，在过去的10年中，欧洲和美国等疫苗覆盖率较高的发达国家，百日咳的发病率逐渐增加，称为百日咳再现［2］， 2006 年至2010年我国百日咳年均报告发病率已降至0.2/10万［3］，但2019年报告发病率却上升至2.15/10万［4-5］，近年百日咳发病率也呈明显上升趋势。百日咳以阵发痉挛性咳嗽等为主要临床特点，部分病程持续时间长，重症可出现呼吸衰竭、百日咳脑病、肺动脉高压等严重并发症，重症或恶性百日咳死亡率高［6-7］。由于百日咳早期症状不典型，加之检测手段局限，容易漏诊或误诊，导致患儿出现严重并发症甚至造成死亡。本研究回顾性分析湖南省儿童医院2018年3月至2022年3月确诊的248例百日咳患儿临床资料，旨在探讨儿童百日咳的临床特点及重症百日咳的危险因素，为儿科医师临床诊治提供经验指导，有利于早期识别重症百日咳，降低死亡率。
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资料与方法1.1 一般资料 回顾性研究2018年3月至2022年3月湖南省儿童医院呼吸内科、感染科和重症监护室收治的咽拭子百日咳核酸确诊的248例患儿，其中男144例，女104例，年龄28 d至144个月，≤3个月94例（37.9%）、4~6个月62例（25.0%）、7 ~12个月48例（19.3%），>1~3岁 29例（11.9%），>3岁15例（6.0%），平均年龄4（3,10）个月;基础疾病存在营养不良5例，气管软化7例，反复呼吸道感染11例，支气管哮喘15例，早产儿18例。248例患儿中，有咳嗽家属接触史92例（37.0%），其中父母29例（11.69%），其他包括爷爷、奶奶、哥哥、姐姐等共63例（25.40%）；入院前病程（12.6±5.6） d ；未接种疫苗169例（68.1%），其中未达接种年龄94例（37.9%），达到接种年龄但未及时接种75例（30.2%）；未全程接种40例（16.2%），全程接种39例（15.7%）。本研究通过湖南省儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：HCHLL-2020-02），患儿监护人均知情同意。1.2 诊断标准 符合中华医学会儿科学分会感染学组制定的百日咳诊断标准［1］；重症百日咳诊断标准：百日咳患儿出现反复呼吸暂停、低氧血症、百日咳脑病、心血管功能障碍之一者。1.3 方法 百日咳核酸检测：采用长沙金域检验有限公司的百日咳杆菌核酸测定试剂盒（荧光 PCR法），收集入院后患儿鼻咽拭子或痰液。同时入院后完善咽拭子呼吸道病毒抗原7项、痰培养、肺炎支原体抗体滴度、咽拭子百日咳核酸。收集患儿的临床症状，主要包括痉挛性咳嗽后呕吐、鸡鸣样咳嗽、发绀、喘息、呼吸困难等。记录胸部影像学特征，合并重症肺炎、肺实变和/或肺不张等情况。收集患儿住院时间及入院时白细胞（WBC）计数水平、淋巴细胞计数（LC）、住院天数以及治疗方案等资料。1.4 统计学处理 应用 SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。分类变量描述为例（%），组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以x̄±s表示，组间比较采用t检验。危险因素分析采用Logistic回归分析，P<0.05 为差异有统计学意义。
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结果2.1 临床结果 248例患儿中WBC增高193例（77.8%)，175例患儿LC比值>0.6；145例(58.5%)患儿存在混合感染，最常见的病原为呼吸道合胞病毒29例、副流感病毒-3型27例、（副）流感嗜血杆菌15例、大肠埃希菌15例、肺炎链球菌14例；合并肺炎173例（69.7%），并发肺实变或胸腔积液35例(14.1%)；并发肺动脉高压3例，WBC分别为56.60×109/L、43.20×109/L、91.09×109/L。机械通气治疗18例;换血治疗6例(其中存活3例)，年龄1~6个月，WBC范围为（57.64~105.40）×109/L。死亡10例，WBC中位数为82.86×109/L。后期随访过程中1例存在闭塞性细支气管炎，1例继发癫痫(表1）。
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讨论百日咳在全球有再现趋势，再现的可能因素包括：医务人员对百日咳的知晓度和关注度的提高、监测敏感度的提升、PCR等实验室检测技术的应用、部分地区疫苗接种率下降、疫苗保护效果不佳、疫苗接种后保护作用持续时间较短、抗生素耐药等［8-9］。本研究中，年龄≤3个月患儿占37.9%，超过1/3，≤3个月组患儿发绀、呼吸困难症状以及并发症的发生率、ICU住院率、机械通气使用比率均显著高于>3个月组，住院时间更长，提示小月龄患儿，特别是<3个月的百日咳患儿临床症状更重，治疗难度更大。国外一项144例百日咳患儿的单中心研究发现，<3个月的百日咳患儿， 92%需要住院治疗，88%发展为重症百日咳［10］。何美娟等［11］搜集181例百日咳患儿发现，≤3个月组百日咳患儿病情更重，住院时间更长。另外多项研究表明低龄是百日咳患儿并发肺炎或重症百日咳的危险因素，年龄越小，疾病严重的可能性越大［12-14］。本研究中，重症百日咳组年龄≤3个月的比例明显高于普通百日咳组，且≤3个月患儿是重症百日咳相关危险因素，与国内外学者报道一致［12-14］。分析有以下原因：（1）未接种疫苗获得主动免疫；（2）低龄患儿免疫不成熟；（3）胸廓气道狭窄以及咳嗽力量欠佳；（4）百日咳毒素会引起纤毛运动迟缓，清除能力欠佳，分泌物增多但清除能力欠佳，最终造成气道阻塞，甚至窒息［15-16］。我国百日咳的标准疫苗接种年龄为3个月、4个月、5个月、1.5~2.0岁，研究显示，6~23个月患儿，接种3剂和1剂对成功预防百日咳的有效性分别为91.7%、46.0%［17］。张艳炜等［18］探讨不同免疫状态对百日咳临床表现的研究发现，未接种疫苗组患儿百日咳肺炎发生率高于接种组，接种3剂组百日咳患儿伴口唇发绀比例低于未接种组或接种不全组。另外国内研究发现，未接种疫苗是重症百日咳的独立危险因素［19］。本研究中，仅15.7%患儿全程接种疫苗，而68.1%的患儿未接种过疫苗，重症组未接种疫苗患儿高达83.3%，与普通组比较差异有统计学意义，提示接种百日咳疫苗可减轻临床症状和降低重症的发生率。研究显示母体胎传抗体的半衰期为6周，这就意味着对于<3个月的患儿，在接种疫苗保护之前，母体来源的保护性抗体已逐渐消失［20-21］。而研究发现儿童百日咳的主要感染源是家人/看护人。本研究中，有94例（37.9%）起病时未到接种年龄尚不能主动免疫，248例患儿中咳嗽成员家属接触史92例（37.0%）。美国免疫与咨询委员会推荐对每位妊娠27~32周的孕妇进行无细胞百日咳疫苗接种［22］，不仅可以保护孕妇免受感染，也可通过胎盘将抗体传递给胎儿形成被动免疫保护。数据显示，孕妇疫苗策略实施后小婴儿因百日咳住院的人数大幅下降［23-24］。建议新生儿出生后所有家庭成员和看护人员均需进行加强接种，这对刚出生的新生儿形成一个保护环，被称为“蚕茧式”保护模式［25］。我国亦有预防接种专家共识推荐妊娠期孕母27~36周接种百白破疫苗［26］，然而有研究显示，孕期接种百日咳疫苗可能在一定程度上影响婴儿出生后接种百日咳疫苗的主动免疫应答［27］，妊娠期孕母是否加强接种百日咳疫苗，需我国流行病学及预防接种等学科专家结合我国国情共同探讨，进一步完善百日咳防控措施。本研究中，68.1%的患儿未接种过疫苗，37.9%起病时未到接种年龄,30.2% 的患儿到达疫苗超过接种年龄但未及时接种，延迟接种亦是一个值得关注的问题，可能与患儿自身存在一些急性感染或基础疾病延迟接种、监护人不信任或不重视疫苗，部分疫苗接种部门扩大接种禁忌证等有关。当百日咳患儿合并有其他病原菌感染，发热、肺部细湿啰音症状体征更加突出，可增加患儿肺实变、呼吸衰竭等并发症的发生率，延长住院时间，增加治疗难度，临床治疗过程中应积极查找病原，此研究中混合感染的常见病原分别是呼吸道合胞病毒29例、副流感病毒-3型27例，应避免过度使用非大环酯类抗生素。本研究中，77.8%（193/248）的患儿有WBC增高，70.6%（175/248）的患儿LC比值>0.6，重症组WBC峰值明显高于普通组，≤3个月患儿WBC峰值高于>3个月组，且本研究发现，WBC峰值增高是重症百日咳的相关危险因素，与国内外多项研究结果一致［12,28-29］。百日咳毒素（PT）可通过促进淋巴细胞直接进入血液循环导致白细胞增多症，WBC显著升高间接反映了体内 PT的强烈效应［26］。异常增高的白细胞，加上变形能力差，减缓肺部血流，易栓塞于狭窄的肺泡毛细血管床，引起肺动脉高压、低氧血症甚至心力衰竭［30］，本研究中3例并发肺动脉高压，WBC分别为 56.60×109/L、43.20×109/L、91.09×109/L，均明显增高。国内外研究表明，高白细胞血症是重症百日咳患儿死亡的预测因子［15,28-29］。吴小英和甘川［30］研究发现，WBC最高值>55.37×109/L对死亡有较好的预测价值，本研究10例死亡病例WBC中位数为 82.86×109/L，明显增高。另外，国外研究者比较了恶性百日咳死亡组和存活组发现，死亡组LC/NC<1的比率大于存活组，WBC增高>12×109/(L·d）与恶性百日咳死亡相关［29,31］，本研究结果发现，重症组LC比值低于普通组，重症组LC/NC<1的比例高于普通组，提示NC比值优势的百日咳患儿更易发展为重症，可能的解释为重症百日咳组患儿更多合并细菌感染以及炎症反应启动更强烈的炎症应答以至NC比值更高。所以监测血常规的数目、增长速率及LC/NC的比值对于疾病的评估和指导抢救性治疗有重大意义。百日咳痉挛性咳嗽期最大的困扰是频繁剧烈的咳嗽，糖皮质激素和苯巴比妥可减轻痉挛性咳嗽，但目前缺乏严谨的临床研究论证，本研究中应用糖皮质激素和苯巴比妥的比例较高，可能与本研究中有15例存在支气管哮喘基础疾病，存在气道高反应有关；另外，住院患儿多为小月龄儿，咳嗽后呕吐比例为69.3%（172/248），发绀比例达40.3%（100/248），影响患儿进食及睡眠。有研究认为换血治疗不仅可以降低WBC，也可同时降低PT水平，但换血治疗在百日咳治疗中的作用以及对百日咳患者病情及预后的改善目前尚无系统研究，有效性为0~87.5%［29,32-34］。国内研究回顾性分析了2004 年至2017年多个文献报道共56例换血治疗百日咳资料，总存活率为67.9%［33］。本研究中有6例采取换血治疗，生存率50%，年龄1~6个月，WBC（57.64~105.40）×109/L。对于重症百日咳换血治疗适应证无统一标准，总体上是依据WBC水平，结合病情进展速度、脏器功能情况而定［35］。Rowlands 等［23］认为3个月内百日咳患儿，在无体外膜肺氧合治疗适应证时，如WBC>100×109/L，或WBC>70×109/L 伴心和肺功能衰竭，或WBC>70×109/L伴呼吸、心脏功能衰竭之一，但有肺动脉高压，都是紧急换血的指征。对于换血治疗在百日咳的应用需要更大样本、多中心和前瞻性的研究。总之，百日咳已不容忽视，及时接种疫苗及减少传染源至关重要，对于低龄儿，特别是≤3个月未接种百白破疫苗的患儿，除了关注呼吸困难临床症状、WBC峰值，还需注意增长速率和LC/NC比值，早期识别重症。存在发热、细湿啰音症状体征，需警惕混合感染。异常WBC增高的重症或恶性百日咳患儿，换血治疗可能是有效的治疗方案。本研究不足之处：（1）未对患儿咳嗽的家人进行百日咳核酸检测；（2）为单中心研究、重症病例不多，多中心研究及更大的样本量会更有意义；（3）应该详细记录推迟或暂未接种百日咳疫苗的具体原因。
参考文献略
本文编辑：范艳芬
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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