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作者：徐娜1 段超1 王生才2 金眉1 于彤3 何乐建4 秦红5 马晓莉1通信作者：马晓莉，Email：mxl1123@vip.sina.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科，北京市儿童血液肿瘤重点实验室，儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100045;3国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院影像科，北京 100045；4国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院病理科，北京 100045；5国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(4):299-303.引用本文：徐娜,段超,王生才,等.单中心婴儿横纹肌肉瘤的临床特征及预后分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(4):299-303.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200614-00992.
摘要
目的 总结分析婴儿横纹肌肉瘤（RMS）患儿的临床特征及预后，进一步提高对婴儿RMS的认识。方法 选择2006年5月至2019年6月在首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科诊治的所有年龄<12个月RMS患儿，回顾性分析初诊时患儿年龄、瘤灶部位及大小、病理分型、临床分期分组等临床特征。随访时间截至2019年12月31日。采用Kaplan-Meier生存分析法分析患儿3年无事件生存（EFS）率。结果 共入组RMS患儿15例，占同期RMS患儿的4.9%，其中男6例，女9例；中位诊断年龄7.0个月（3.0~11.5个月）。原发瘤灶以头颈部最常见［40.0%（6例）］，其次为四肢［26.7%（4例）］和其他部位［26.7%（4例）］，泌尿生殖系统为6.7%（1例）。胚胎型RMS占 46.6% （7例），腺泡型RMS 26.7%（4例），梭形细胞型RMS 26.7%（4例）。美国横纹肌肉瘤研究组（IRS）-Ⅲ 期10例（66.7%），Ⅳ 期1例（6.7%）。中危组10例（66.6%），低危组4例（26.7%），高危组1例（6.7%）。2例患儿原发瘤灶>5 cm，3例患儿明确淋巴结受累，1例患儿在诊断时发生肺转移。患儿均进行化疗，13例化疗前手术；1例化疗后手术；1例未手术。仅3例患儿进行放疗：1例患儿行粒子植入；2例行外放疗。15例婴儿RMS患儿中5例出现复发或进展［3年EFS率为(59.1±14.5)％］，2例死亡［3年总生存率为（80.8±12.6）%］。结论 单中心婴儿期RMS患儿中位诊断年龄为7个月，以头颈部为常见，近半数患儿原发瘤灶部位为预后不良部位，病理亚型中超过1/4为梭形细胞型。局部治疗欠缺可能是导致局部进展或复发的主要因素。
关键词
横纹肌肉瘤；婴儿；治疗；预后
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)是儿童期最常见的软组织肉瘤，其每年发生率为(4~5)/1 000 00名儿童［1-2］，约占儿童恶性肿瘤的6.5%［3］。RMS发病率随年龄变化很大，可发生在任何年龄段，最常见于学龄前及学龄期儿童，而<1岁患儿较少见，仅占RMS的6%［1］。研究显示年龄<1岁的婴儿与>10岁的RMS患儿生存率相近，均明显低于1~9岁RMS患儿的生存率［5年无事件生存（EFS）率分别为53%、51%和72％］［4］。一项76例婴儿RMS研究提示，5年EFS率和总生存（OS）率分别为57％和76％，明显低于1～9岁的儿童（81％和87％）［5］。研究提示诊断时的年龄是RMS重要预后因素，且RMS发病年龄与原发部位及组织学等预后影响因素相关［6］。而国内针对RMS年龄的研究较少，专门针对12个月以下婴儿的研究更少。本研究对系统诊治并随访的RMS患儿临床资料进行回顾性分析，总结分析年龄在12个月以下的RMS患儿的临床资料、治疗及预后，以期进一步提高对婴儿RMS的认识。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选择2006年5月至2019年6月在首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科诊治的所有年龄<12个月的RMS患儿，随访时间截至2019年12月31日。患儿均经活检或手术病理证实为 RMS，且经过两家三级甲等医院病例会诊一致。病理亚型诊断为腺泡型的患儿均需行融合基因 PAX3-FKHR 和 PAX7-FKHR 检测。入组患儿均按照 RMS诊疗方案规律治疗并定期复查随访。剔除标准为病理诊断不明确者；治疗不足 2 个疗程、非疾病进展原因放弃治疗者；入组时间不超过 6 个月者。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2018-k-106），患儿监护人均知情同意。1.2 方法 1.2.1 诊断方法 依据世界卫生组织(WHO)制定的 RMS 病理学诊断及分型标准［7］。分期标准采用美国横纹肌肉瘤研究组(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study，IRS)的术后-病理临床分组系统［8］以及国际儿科肿瘤研究协会根据治疗前基于影像学制定的临床分期系统(TNM-UICC)［9］2种分期方法相结合。依据 IRS 危险度分组标准，分为低危组、中危组、高危组，2016 年后根据中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)增加中枢侵犯组［3］。1.2.2 治疗方法 治疗方案采用手术、化疗及放疗相结合的多学科联合诊治［3,10］。1.2.2.1 手术治疗 可以手术切除的患儿，先行手术治疗;不能手术的患儿，则行病理活检，化疗 4~8 个疗程后手术切除，部分患儿需进行二次手术。1.2.2.2 化疗方案 患儿均进行化疗，化疗方案根据不同危险度分组进行分层治疗。低危 RMS 应用VAC(长春新碱+放线菌素 D+环磷酰胺)和 VA(长春新碱+放线菌素 D)方案，共 8~10 个疗程;中危 RMS 应用 VAC 方案和 VTC(长春新碱+托泊替康+环磷酰胺)方案交替，共 14~16 个疗程［11-12］。高危组 RMS 主要采取 VAC、VDC(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺)/IE (异环磷酰胺+依托泊苷)方案交替化疗，共 14~16 个疗程。自 2016 年以后，采用 CCCG-RMS-2016 方案，中枢侵犯组患儿增加卡铂和异环磷酰胺等中枢渗透性较好的化疗药物联合化疗［3］。1.2.2.3 放疗方案 IRS Ⅰ~Ⅱ 期患儿可不放疗， Ⅲ~Ⅳ 期患儿需放疗，腺泡型 RMS 较易复发的患儿IRS Ⅰ 期也需放疗。非颌面部及颅脑区域的患儿，放疗时间可选择手术后 1 周，颅脑区域需紧急放疗的患儿，可化疗前先行放疗。手术后 4~8 周进行局部放疗，无法手术者化疗第13 周左右考虑局部放疗。手术和放疗均需由专科医师讨论评估后进行。放疗期间继续间断化疗，化疗剂量减半，放疗期间避免应用放线菌素 D 和阿霉素。1.3 疗效评估及随访［10］ 分别于化疗前和第 2、4、6 个疗程，影像学检查瘤灶大小，以评估化疗效果。疗效评价根据国际儿童实体瘤的疗效标准:完全缓解(CR)指原发瘤灶及转移瘤灶完全消失，骨髓阳性者细胞涂片检查阴性，无新发瘤灶;部分缓解(PR)指原发瘤灶缩小或消失，转移瘤灶缩小或稳定，无新发瘤灶;疾病进展(PD)指原发瘤灶较初诊时增大≥40%，转移瘤灶增大≥20%， 或出现新的瘤灶;疾病稳定(SD)指瘤灶介于 PR 和 PD 之间;复发是指肿瘤完全消失 1 个月后，再次出现局部或转移肿瘤瘤灶。OS率的计算从确诊之日至随访截止时间或任何原因所致死亡的时间。EFS计算从确诊之日至事件发生的时间。随访截至2019年12月31日。1.4 统计学处理 应用 SPSS 19.0软件进行统计学处理。计数资料以例(%)表示，采用 Kaplan-Meier 法计算本组患儿的3年EFS。
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结果2.1 一般资料及临床分期 共入组RMS患儿15例，占同期RMS患儿的4.9%，其中男6例，女9例；中位诊断年龄为7.0个月（3.0～11.5个月）。原发瘤灶以头颈部最常见［40.0%（6例）］，其次为四肢［26.7%（4例）］和其他部位［26.7%（肛门2例、会阴1例、胆囊1例）］，泌尿生殖系统6.7%（1例），预后不良部位占46.7%。胚胎型RMS占 46.6% （7例），腺泡型26.7% （4例），梭形细胞型26.7%（4例，均为出生后发现）。患儿母亲孕期各项检查均无异常，无肿瘤相关家族史，53.3%（8例）的患儿出生时发现原发瘤灶，结果见表1。
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讨论RMS是最常见的软组织肉瘤，被认为起源于肌肉细胞祖细胞，由不同分化程度的横纹肌母细胞组成，属小蓝圆细胞肿瘤。北美研究提示，婴儿RMS仅占6%［1］,而本中心13年中仅收治婴儿期RMS 15例，占同期RMS患儿的4.9%，婴儿RMS极为罕见。本中心观察到，婴儿RMS原发瘤灶部位较其他年龄组有明显不同，本研究中婴儿RMS原发瘤灶部位常见于头颈部、四肢、会阴及肛门处，预后不良部位占46.7%。在 Joshi等［4］报道中，头颈部、四肢、会阴、胆道占婴儿RMS原发部位的42%。儿童肿瘤学组（The Children′s Oncology Group，COG）报道指出，葡萄形和梭形细胞型在小年龄组，尤其在婴幼儿中更为常见［4］。本研究中，梭形细胞型占26.7%，比例明显高于同期其他年龄组，且在本研究中发现，4例梭形细胞型RMS患儿均为出生后发现瘤灶。本中心213例RMS患儿研究中，多形性或梭形细胞型较为罕见，仅占1.9%［9］。18例婴儿横纹肌肉瘤研究［13］显示，梭形细胞型和硬化性RMS是罕见的RMS类型，而先天RMS多为梭形细胞型或硬化性RMS，其发生发展与涉及VGLL2或NCOA2的复发性融合相关。Butel等［6］在对37例<6个月婴儿RMS的研究中也发现8例（22％）为梭形细胞型RMS，其中有3例表现出相似的“纤维瘤样”特征，4例患儿肿瘤由纺锤状细胞组成，呈梭状排列，呈“纤维肉瘤样”状，1例患儿病理呈现出与成年型梭形细胞型肉瘤相似的非典型组织学表现。一项722 例RMS患儿和2 888例同年龄正常对照组的大样本多种族研究显示，非西班牙裔白人的RMS风险随出生体质量的增加而增加，而西班牙裔白人的趋势则持平或相反，其他种族或肤色患儿则未见明显差异［12］。本研究中53.3%的患儿出生时发现原发瘤灶，但全部患儿母亲孕期各项检查均无异常，无肿瘤相关家族史。RMS治疗中包括全身化疗联合局部治疗，治疗原则为在控制疾病的基础上，同时保持其局部外观、功能不被破坏，保证一定的生活质量［13-14］。婴儿期是个体的第1个生长发育高峰期，其生长发育生长迅速，大量需求营养物质，但机体调节及免疫功能尚未成熟，易出现消化功能紊乱、电解质紊乱及感染。治疗过程中，治疗强度与患儿承受能力可能会发生冲突，因此，平衡患儿身体机能及治疗强度及其重要。在治疗过程中，本中心采用化疗联合手术及放疗的手段治疗RMS，但由于婴儿生长发育及机体调节系统的特殊性，往往需要临床医师适当降低化疗剂量，以达到最佳治疗效果。国际儿科肿瘤学会（The International Society of Paediatric Oncology，SIOP）一项针对<1岁的婴儿软组织肉瘤的研究［15］提示，婴儿时期接受全剂量化疗药物（如长春新碱、放线菌素或阿霉素）更易发生严重毒性反应，甚至死亡。出生时免疫系统还相对不成熟，因此婴儿面临严重的传染性并发症的风险更大。因此，历史上婴儿接受的化疗和放疗少于通常规定的剂量，本研究患儿均进行化疗，根据临床特点、生化指标及化疗反应，均进行化疗剂量减量，以实现个体化治疗。本研究中5例复发进展患儿均为原发部位复发进展，且在手术切除后均检测到局部残余瘤灶，提示治疗中可能存在局部治疗不足的原因。但国际上目前对于是否给予<12个月的婴儿放疗仍然存在争议。COG报道了124例年龄≤24个月患儿的结局， 5年EFS率和OS率分别为68％和82％，在12~24个月且接受放疗的患儿中，EFS率明显高于未行放疗患儿［16］。意大利的1项针对50例婴儿RMS报道［17］指出，根据病情，尤其是无法完整切除瘤灶的患儿，对其进行小剂量放疗，可将复发率由54%降至28%，但研究中同时报道6例经过放射治疗的婴儿在瘤灶生长发育过程中出现了骨骼和软组织发育不良。欧洲Orbach等［18］报道指出，78％的小年龄组RMS患儿在接受低剂量的局部放疗，局部完全缓解后，有34％的患儿复发。本中心治疗过程中对化疗后瘤灶仍有残留，但局部无法行二次手术的患儿采取粒子植入，或进行局部小剂量放疗；对于化疗后未见残余瘤灶的患儿则不放疗，采用定期评估观察的手段，避免过度治疗。同样在本研究中，1例原发部位为右侧大腿的患儿治疗中采用化疗、手术联合放疗的治疗方案，目前出现右腿较左腿明显细短的现象，影响患儿正常运动，提示可能存在局部骨骼发育不良。综上， 单中心婴儿期RMS患儿中位诊断年龄为7个月，以头颈部常见，近半数患儿原发瘤灶部位为预后不良部位，病理亚型中梭形细胞型比例高。局部治疗欠缺可能是导致局部进展或复发的主要因素。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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