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作者：田亮1 苏于泰1 李春鸽2 马平1 毛彦娜1 刘炜1通信作者：刘炜，Email：liuwei1367371@163.com作者单位：1郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院郑州儿童医院血液肿瘤科，郑州 450018；2郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院郑州儿童医院医学影像科，郑州 450018本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):300-304.引用本文：田亮,苏于泰,李春鸽,等.黏多糖贮积症ⅣA重型2家系患儿的诊治及其同胞的产前诊断[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):300-304.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20221212-01400.
摘要
目的 分析黏多糖贮积症ⅣA（MPS ⅣA）重型家系患者的临床特点及诊治过程，探讨MPS ⅣA重型的治疗方法。方法 选取郑州大学附属儿童医院2021年8月至2022年4月收治的2例MPS ⅣA重型患儿作为研究对象。回顾性分析以身材矮小、骨骼畸形为主要表现的2个家系患儿的临床表现、生化指标、骨影像学结果等，取外周血白细胞进行溶酶体酶活性和基因分析，并对家系2母亲第2次妊娠18周时羊水细胞基因分析进行产前诊断。分别对2家系患儿进行异基因造血干细胞移植。结果 两家系患儿均有生长迟缓、关节松弛、鸡胸、膝外翻等MPS ⅣA严重表型临床表现。影像学以骨质密度减低、尺桡骨呈“V”样改变、脊柱生理弯曲异常为主要特点。两家系患儿均有呼吸系统、骨骼系统受累，视神经可疑受累。患者外周血白细胞溶酶体酶活性分析均显示N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（GALNS）活性显著降低，符合MPS ⅣA型。GALNS基因分析显示，家系1患儿存在c.1019G>A（p.G340D）和c.706C>G（p.H236D）（错义）2个突变，家系2患儿存在c.425A>G（p.H142R）和c.463G>A（p.G155R）（错义）2个突变，均来自父母双方。2家系均为未报道过的新突变家系。家系2患儿母亲羊水细胞GALNS基因仅存在c.463G>A突变，明确胎儿为携带者，来自母亲，未患与先证者相同的疾病。2家系患儿均接受了异基因造血干细胞移植，全供体嵌合，无严重移植并发症，GALNS活性位于正常范围，日常生活活动评分较移植前升高。结论 MPS ⅣA重型是GALNS突变引起的罕见的常染色体隐性遗传性疾病，诊断困难，预后不良，早期识别、早期诊断、有效治疗可改善患者长期生活质量。异基因造血干细胞移植是治疗重型MPS ⅣA的有效方法。
关键词
黏多糖贮积症ⅣA型；Morquio A综合征；N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶；GALNS基因；产前诊断
黏多糖贮积症（MPS，OMIM #253000）ⅣA型，又称Morquio A综合征，是由于溶酶体中N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（GALNS）活性明显降低或完全缺乏导致硫酸角蛋白和硫酸软骨素-6降解受抑，随后贮积在各器官引起功能障碍，尤其是骨骼和结缔组织异常［1］。患者临床表现异质性大，不足一半的MPS ⅣA患儿可在5岁以前被确诊［2］。重型患者可在婴儿期出现渐进性骨骼发育不良，需经历多次手术治疗，严重影响患者生长发育和长期生活质量［3］。颈脊髓受压、呼吸道梗阻及心脏瓣膜病是导致MPS ⅣA 重型患者死亡的主要原因［4］。酶替代治疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)是目前治疗该病的主要手段，但无法逆转原有骨骼损害，因此，早期识别、早期诊断、有效治疗可显著改善患者长期预后。本研究通过对郑州大学附属儿童医院2021年8月至2022年4月收治的2个家系MPS ⅣA重型患儿的临床诊治进行回顾性分析，对MPS ⅣA的临床特点、诊断及产前诊断的方法进行研究，以期为临床患者的早期诊治提供参考。
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临床资料1.1 研究对象 1.1.1 家系1 患儿，女，3岁2个月，因“身材矮小、骨骼畸形1年2个月”就诊。患儿2岁时家长发现其身材较同龄儿明显矮小，肋缘外翻、鸡胸，至当地医院儿科就诊，诊断“佝偻病”，给予治疗后症状无改善。2岁6个月后渐出现进行性骨骼改变，腕关节松弛，“X”型腿，至当地医院骨科就诊，诊断“佝偻病”，治疗后症状无明显改善。3岁时至郑州大学附属儿童医院儿童保健科就诊，完善基础实验室检查、影像学及溶酶体酶学、基因检查。患儿自幼双肘关节伸展受限，双肩关节活动受限，无肌肉及骨骼疼痛。智力发育正常，易疲劳，不愿长距离行走，体格发育落后。既往曾于多地医院就诊，于3岁1个月确诊。出生史及家族史：患儿系第2胎，第2产，母亲孕期顺利，足月自然分娩出生。父母均健康，非近亲婚配，双方无类似疾病家族史。胞姐，9岁，体健，生长发育同健康同龄儿。体格检查：精神反应好，身高81.5 cm（-4.04 SD），体重 10 kg（-3.1 SD），骶尾部可见一1.5 cm×2.0 cm 大小蒙古斑，头围52 cm，前额凸出，角膜透明，牙齿无畸形、龋齿，短颈，耸肩，胸骨隆起，肋缘外翻，呼吸平，心肺腹、神经系统查体无异常。脊柱生理弯曲消失，双侧桡骨远端粗大隆起，双侧手掌向尺侧倾斜，活动度增加，双侧膝关节呈“X”形改变，踝间距5 cm。1.1.2 家系2 患儿，男，4岁1个月，因“骨骼畸形3年7个月，身材矮小2年7个月”就诊。患儿出生6个月家长发现其下肢伸展受限，至当地医院儿科就诊，诊断“肌张力高，脑神经损伤？”，康复科治疗1年有好转。1岁后患儿因“消化不良”反复至消化科诊治，因“肺炎”反复至呼吸科诊治。1岁6个月后患儿出现进行性骨骼改变，肋缘外翻、鸡胸，手腕骨渐粗大，身材较同龄儿矮小，至当地医院儿科及骨科就诊，诊断“佝偻病”，治疗后症状无改善，未规律复诊。3岁6个月至郑州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科就诊，完善相关血液检查、影像学、溶酶体酶学及基因检查。患儿自幼体质差，易患“肺炎”，出生10 d因“重症肺炎”在当地医院新生儿科住院治疗21 d好转。患儿自幼肘关节、膝关节伸展受限，肩关节活动受限，智力发育正常，易疲劳，不愿长距离行走，体格发育落后。既往曾于多地医院就诊，于3岁7个月确诊。出生史及家族史：患儿系第1胎，第1产，母亲因羊水少，孕37周剖宫产。父母亲均健康，非近亲婚配，双方无类似疾病家族史。体格检查：精神反应好，身高90.00 cm（-3.74 SD），体重13.5 kg（-3.1 SD），骶尾部可见一1.0 cm×2.0 cm大小蒙古斑，头围49 cm，前额凸出，角膜基本透明，耳位稍低，牙齿无畸形、龋齿，颈短，耸肩，胸廓畸形，胸骨明显隆起，双侧肋骨稍凹陷，肋弓隆起并外翻，呼吸平，心肺腹、神经系统查体无异常。脊柱正常生理弯曲消失，双侧桡骨远端粗大隆起，双侧手掌向尺侧倾斜，活动度增加，双侧膝关节呈“X”形改变，踝间距5.5 cm。1.2 诊断标准 MPS ⅣA重型诊断参照MPS ⅣA型诊治共识（2021年版）［5］。本研究均已征得2家系患儿监护人同意，并签署知情同意书，同时通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2023-K-033）。
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结果2.1 临床表现和生化指标 2家系患儿一般情况及生化指标见表1、2。
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讨论MPS ⅣA是一种罕见的常染色体隐性遗传病，严重表型患者出生时通过X线可看到脊柱中骨骼异常［6］，在出生18个月左右生长速度下降，如不及时治疗，MPS ⅣA重型患者将在7～8岁停止生长［7］，平均寿命为20～30岁［8］，多死于呼吸系统并发症、颈脊髓并发症或心脏瓣膜疾病［4］。在国际MPS ⅣA注册中心注册的患者中，具有严重表型的患者占75%［9］。病例1、2分别起病于2岁、6个月，均以“生长发育迟缓、骨骼畸形”起病，出现渐进性骨骼发育不良，具有MPS ⅣA重型患者的共同特征，如身材矮小、颈干短、鸡胸、腕关节松弛、脊柱后凸、膝外翻等症状。两患儿分别于3岁1个月和3岁7个月经溶酶体酶学和基因分析确诊为MPS ⅣA，根据临床表现考虑为MPS ⅣA重型。脊柱和胸部的骨骼畸形是MPS ⅣA患者的主要临床症状，且骨骼畸形随年龄增长而加重，由于糖胺聚糖积聚引起齿状突发育不全，齿状突缺乏骨化并伴有韧带松弛，导致寰枢椎半脱位和脊髓受压。病例1患儿寰枢椎CT显示齿状突短小，病例2患儿MRI示延髓受压，需警惕寰枢椎半脱位、脊髓受压从而导致脊髓型颈椎病、四肢瘫痪，甚至死亡。因此，早期识别、早期诊断、有效治疗MPS ⅣA重型患者可极大降低病死率，提高远期生活质量。Rivera-Colón等［10］发现GALNS在脊椎动物中是一种特异性和保守性较高的蛋白质。GALNS蛋白中出现错义突变会导致其催化位点、疏水核心和表面酶的变化，使这些酶活性降低或完全缺失，进而影响GALNS蛋白质的结构稳定性，并改变其功能，且MPS ⅣA患者基因型与表型有明显的相关性。p.G340D、p.G155R 位于结构域1的疏水核心，可引起GALNS蛋白错误折叠，p.H142R和p.H236D位于二级结构的激活区，影响GALNS催化位点的残基，但携带p.H236D错义突变的患者临床表型为中间型，考虑可能与其影响了参与配体-酶相互作用残基有关。本研究病例1患儿携带p.G340D和p.H236D的复合杂合突变，临床表型为严重型，但起病年龄较携带p.G155R和p.H142R的复合杂合突变的病例2患儿晚，这可能与p.H236D保留了一部分剩余GALNS酶活性有关。病例1患儿同时携带p.G340D和p.H236D突变，病例2患儿同时携带p.G155R和p.H142R突变，为国内外首次报道，且2家系患儿临床表现均为严重型，需尽早有效治疗改善预后。MPS ⅣA患者临床症状异质性大，误诊率高，对于疑似患儿可选择相关实验室检查并咨询专业医师。酶学检测和基因分析亦可用于携带者检测和产前诊断。病例2母亲于再次妊娠孕18周时取羊水细胞进行胎儿基因分析，证实胎儿为GALNS突变携带者，表型正常。对有疑似遗传性疾病家族史的患儿要尽早筛查。早期发现、早期诊断和有效治疗可明显改善MPS ⅣA型患者的预后。Montao等［7］提出MPS ⅣA型患者治疗方法主要为重组人GALNS酶替代疗法（ERT）和allo-HSCT。ERT半衰期短，需终身替代，费用十分昂贵，且不能改善骨骼和软骨的病变，应用十分受限。Allo-HSCT供者植入成功后可使受者获得永久产酶的能力，且可通过用供体细胞替代受体细胞，使酶可以在供体水平上持续供应和循环，到达受者靶器官、骨骼和软骨，并可解决ERT治疗后的免疫反应，例如产生抗ERT的高滴度抗体［11］，与ERT相比成本更低，受益更大。自2014年allo-HSCT术首次应用于治疗MPS ⅣA患者［12］，截至目前，全球仅有10余例MPS ⅣA患者接受allo-HSCT［12-15］。Yabe等［13］和Taylor等［15］对MPS ⅣA患者进行allo-HSCT后的长期随访显示，只要达到供者的GALNS酶活性水平，allo-HSCT可改善患者的肺功能、日常生活活动能力、骨密度，并减少手术干预的频率，且越早接受治疗的患者，日常生活活动评分越高，提示allo-HSCT可能是MPS ⅣA患者一种有用的支持性治疗选择。尽管移植存在风险，但在患病早期进行allo-HSCT能更好地改善疾病预后。病例1、2均有多系统受累，均行 allo-HSCT，目前移植后门诊随访1年2个月、7个月，两患儿均无移植物抗宿主病，无严重感染，日常生活活动能力较移植前改善，评估相关指标提示疾病暂无进展，需要更长时间的随访来观察患儿病情变化，及时处理各种可能的并发症。由于日常生活活动能力评分为问卷调查，主观性较强，需在接下来随访中尽可能增加客观指标。因为MPS ⅣA重型的骨骼发育不良的进展始于新生儿期，且部分重型患者骨骼发育不良进展迅速，移植时已有骨骼异常是不可逆转的，所以可以推测，出生后最初几个月是MPS ⅣA重型患者预防骨骼畸形的最佳时机。提高对MPS ⅣA重型的认识和采用新生儿筛查，使人们能够在出现不可逆的严重临床表现之前及早发现和治疗该病。Montao等［16］研究发现，超过70%的MPS ⅣA患者3岁以内即可出现临床表现，且累及多个器官，尤其是骨骼，可出现早期临床症状和体征。MPS ⅣA疾病的中位确诊年龄为3～5岁，这表明该病发病后平均需要2年左右才能诊断。病例1、2患儿分别从发病至确诊历经1年1个月、3年1个月，这可能与MPS ⅣA型为罕见病，患者临床表现异质性大，累及多系统，易误诊误治有关，因此，有必要进行多学科联合诊治。此外，MPS ⅣA重型的候选方案目前已进入动物模型阶段，如底物降解酶治疗、腺病毒基因治疗、纳米医学以及药理学伴侣疗法［2］。综上所述，MPS ⅣA重型存在渐进性骨发育不良，多脏器损害。allo-HSCT治疗早期MPS ⅣA重型患者，可显著提高其生存率和改善长期生活质量。羊水细胞GALNS基因分析可帮助产前诊断。
参考文献略
本文编辑：单卫华
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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