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作者：靳云凤1 李纪同1，2 刘平1 刘玉洁1 李广波1 田明1 刘翠华1通信作者：刘翠华，Email：lchlch123@126.com作者单位：1郑州大学附属儿童医院,河南省儿童医院,郑州儿童医院肾脏风湿科,郑州市儿童肾脏病研究重点实验室，郑州 450018；2河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室，郑州 450018本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):305-308.引用本文：靳云凤,李纪同,刘平,等.SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症伴慢性肾功能不全1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):305-308.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220714-00863.
摘要
对2021年7月郑州大学附属儿童医院收治的1例SSBP1基因突变致常染色体显性视神经萎缩症(ADOA)伴慢性肾功能不全患儿的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。患儿，女，10岁，因“发现生长迟缓3年，血肌酐升高2年”就诊。身高130 cm（低于健康同龄同性别第10百分位），体重22 kg（低于健康同龄同性别第3百分位）。尿素 16.3 mmol/L，肌酐 115.4 μmol/L，估算肾小球滤过率41 mL/（min·1.73 m2），伴代谢性酸中毒、轻度贫血；影像学示双肾体积小，实质回声增强，内可见散在点状高回声，皮髓质分界不清。患儿有视神经萎缩病史。患儿父亲、母亲无相关表型，患儿基因检测示c.320G>A(p.R107Q)杂合子错义突变，为自发突变。共检索到文献5篇，均为英文。SSBP1的基因突变共8种，含杂合子错义突变7种：c.320G>A（p.Arg107Gln）、c.119G>T （p.Gly40Val）、c.331G>C（p.Glu111Gln）、c.184A>G（p.Asn62Asp）、c.113G>A（p.Arg38Gln）、c.422G>A（p.Ser141Asn）、c.79G>A（p.Glu27Lys）；纯合子突变1种：c.394A>G（p.Ile132Val）。携带SSBP1基因突变的患者几乎均有眼睛受累表现，部分伴肾功能进行性恶化、感音神经性耳聋、生长迟缓、甲状腺功能减退等表现。提示SSBP1基因突变可导致ADOA，对于以视神经萎缩起病的患儿，伴或不伴听力丧失及生长发育迟缓，建议积极行肾脏形态学及肾功能评估，及早行基因检查有助于诊治。
关键词
SSBP1基因；生长迟缓；肾功能不全；视神经萎缩
常染色体显性视神经萎缩症(autosomal dominant optic atrophy，ADOA)是临床上常见的始于儿童早期的一种遗传性视神经病变，常出现视力丧失和色觉缺陷，其患病率约为1/25 000［1］。ADOA患者主要由OPA1基因突变引起［2］，SSBP1基因最近才被发现与ADOA发病有关。目前关于 SSBP1突变导致ADOA的病例非常罕见，尤其是SSBP1突变引起ADOA合并肾脏疾病的患者。本研究报道2021年7月郑州大学附属儿童医院收治的1例因SSBP1突变导致ADOA伴慢性肾功能不全患儿，旨在提高临床医师对本病的认识。
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临床资料1.1 一般资料 回顾性分析。患儿，女，10岁，以“发现生长迟缓3年，血肌酐升高2年”为代主诉于2021年7月收入院。3年前发现患儿身高、体重低于健康同龄儿，增长缓慢。2年前于体检时发现患儿血肌酐升高（数值不详）。入院前3 d体检血肌酐为100.3 μmol/L。患儿病程中无头痛、头晕，无皮疹、关节痛，无肉眼血尿，平素尿量可，夜尿2~3次。患儿系第2胎，第2产，出生体重为3.0 kg；智力发育、语言发育、认知能力及大动作发育同健康同龄儿。3岁余因视力差被确诊为视神经萎缩，间断予口服维生素B1、B12及复方丹参2个月余，疗效差，遂停用。家族史无特殊。入院查体：体温36.4 ℃，脉搏98次/min，呼吸22次/min，血压107/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高130 cm（低于健康同龄同性别第10百分位），体重22 kg（低于健康同龄同性别第3百分位）。体型消瘦，无水肿，无皮疹，视力弱视物不清，睑结膜稍苍白，心肺腹及神经系统查体无异常。辅助检查：pH值 7.26（参考范围：7.35~7.45），氧分压77.1 mmHg（参考范围：80~100 mmHg），标准碳酸氢根17.1 mmol/L（参考范围：21~25 mmol/L），实际碱剩余-9.1 mmol/L（参考范围：-3~-5 mmol/L），血浆晶体渗透压 265.2 mOsm/（kg·H2O）［参考范围：275~305 mOsm/(kg·H2O)］；血红蛋白 102 g/L(参考范围：110~150 g/L)，红细胞压积31.5%(参考范围：38.0%~50.8%)，红细胞平均体积87 fL(参考范围：82.6~99.1 fL)；尿素氮16.3 mmol/L（参考范围：1.7~7.1 mmol/L），肌酐 115.4 μmol/L（参考范围：46~92 μmol/L），估算肾小球滤过率（eGFR） 41 mL/（min·1.73 m2）；抗核抗体(核仁型）1∶100 （弱阳性）；甲状旁腺激素 70.770 ng/L (参考范围：15~65 ng/L)；尿β2微球蛋白1 081.40 μg/L(参考范围：0~300 μg/L)；心电图、胸部CT未见异常；腹部彩超示双肾体积小，左肾67.5 mm×35.1 mm，右肾59.1 mm×33.4 mm,双肾位置、形态未见明显异常，轮廓清晰，实质回声增强，内可见散在点状高回声，皮髓质分界不清，集合系统未见明显分离；心脏彩超无异常。眼科检查：视力：右眼0.06，左眼0.08；无散瞳眼底照相：双眼视乳头大小可，边界清，色苍白，后极部血管走行可、细，黄斑结构未见明显异常，周边部窥不及(图1)。图形视觉诱发电位：双眼P100波潜伏期明显延迟，振幅低。入院后予口服碳酸氢钠纠酸，铁剂改善贫血，百令胶囊保护肾脏等综合治疗。随访6个月，患儿身高无变化，体重增加1 kg，血红蛋白波动于112~115 g/L，血pH值波动于7.28~7.38，实际碱剩余波动于-5.0~-8.2 mmol/L，末次肌酐119.3 μmol/L，eGFR 40 mL/（min·1.73 m2），甲状旁腺激素波动于70.770~101.900 ng/L，双肾皮髓质分界欠清，体积较前无明显变化，处于慢性肾脏病3期；视力随访无变化。
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讨论ADOA是一种常见的遗传性视神经疾病，于1959 年由丹麦医师Kjer［9］首先进行系统描述并报道。ADOA多于儿童时期隐匿起病，主要临床表现为双眼颞侧视神经萎缩、中心暗点或旁中心暗点及色觉障碍，出现中重度视力下降，但很少有视力完全丧失者。该病具有较大的表型异质性，各家族之间，甚至同一家族的不同个体之间也有明显差异，其外显率为 40％～90％［10］。OPA1基因突变是导致ADOA的主要原因，约占90%［2］。SSBP1基因突变与眼部疾患研究始于2019年，Jurkute等［6］研究团队在4个早发性双侧视神经病变和视网膜变性家族的类似患者中发现，并提出SSBP1突变与ADOA疾病的相关性。随后2020年Del Dotto等［4］和Piro-Mégy等［5］在多个ADOA家族患者中发现SSBP1基因突变，共报道6种SSBP1基因不同突变，并提出SSBP1可影响线粒体DNA(mitochondria DNA，mtDNA)复制，并诱导mtDNA消耗，从而影响线粒体功能。随后有其他临床表型被关注［7-8］。与OPA1基因突变所致视神经萎缩相比，SSBP1基因突变患儿视神经萎缩综合征更严重，常伴肾脏、神经系统病变等［8，10］。SSBP1基因在真核线粒体基质中广泛分布，其cDNA在1993年被克隆［11］，1995年被定位到7q34［12］。SSBP1在线粒体疾病的发生中有重要作用，如维持线粒体基因组稳定性［13］、参与调节维持mtDNA含量和代谢状态的变化等［14-15］。Del Dotto等［4］和Piro-Mégy 等［5］研究均证实SSBP1突变可损害mtDNA复制和维持，mtDNA拷贝数减少可影响受损氧化磷酸化相应组织器官的临床表型，SSBP1缺失可导致视神经萎缩和线粒体数量减少，从而影响视神经的发育和诱发肾病。因此，该基因是第1个可影响线粒体功能，却呈孟德尔遗传的基因，有望在以后的研究中丰富线粒体疾病表型。目前已发表的关于SSBP1突变患者［4-8］，再加上本例患儿，共17个家系，82例患者。其中无症状携带者5例（6.1%），孤立性视神经萎缩31例（37.8%），视神经萎缩+黄斑病变36例（43.9%），视神经萎缩+视锥细胞营养不良共10例，慢性肾病、肾衰竭20例（24.4%），生长迟缓2例（2.4%），感音神经性耳聋4例（4.9%）。Piro-Mégy等［5］报道的家系中，21例资料完整的患儿中色觉异常者5例。Meunier等［8］报道了目前最大的一个疾病家系，包括27例SSBP1（c.113G>A）患者，其中无症状携带者3例（分别为11岁、15岁、51岁）；余24例中男12例，女12例；视力丧失均发生在儿童早期，发病年龄（12.27±10.31）岁，有4例发生在29~37岁，平均随访16.84年，6例失明，其中儿童期2例；此27例患者中均无其他系统损害。Gustafson等［7］报道涉及系统最多的是1例14岁中国男童，肾功能呈进行性恶化和Leigh综合征样改变（耳聋、骨髓衰竭、共济失调、生长迟缓、内分泌失调等）。本研究中，先证者SSBP1基因存在c.320G>A突变。目前已报道有关此突变的患者共18例。其中表现为单纯视神经萎缩10例，肾衰竭14例，生长发育迟缓仅本组1例。目前报道8种SSBP1基因突变位点，其临床症状表现多样，由无症状携带者到单纯视神经萎缩，以及合并眼科黄斑及视网膜病变、肾衰竭、耳聋、骨髓衰竭、生长迟缓、共济失调等。关于各突变位点与临床表型的关系仍需进一步深入研究。在累及眼、肾的遗传病综合征中，因致病基因不同，临床表型和遗传方式也各有特点。（1）Papilorenal综合征，是一种因PAX2基因突变导致的常染色体显性遗传病。其主要为肾脏和泌尿道发育异常［16］；眼底特征性表现包括双侧视神经盘增大，视网膜中央血管缺失或未发育，视盘边缘存在许多睫状视网膜血管，视盘可深度凹陷和发育不良，从视盘中央出现灰色胶质组织。视神经缺损程度常不统一，视力常为正常到显著的视力损伤甚至失明［17-18］。本例患儿视神经病变伴肾脏发育不全，需考虑，但患儿视神经呈萎缩样改变，基因检测结果为SSBP1基因突变，故排除。（2）Leber遗传性视神经病变，是一种经典的线粒体疾病，呈母系遗传，主要累及青壮年男性，主要表现包括无明显诱因突然出现视力障碍，双眼同时或先后出现无痛性视力减退，可伴旁中心视野缺失及色觉障碍(通常为红绿色)，视力可在1～2年内逐步下降，也可能突然完全丧失。眼底检查常见视盘周围毛细血管扩张样微血管病变、视盘周围神经纤维层肿胀或萎缩。除眼部表现外，少数患者还可能合并预激综合征、QT间期延长等心血管及神经系统症状。本例患儿无家族史，为女童，视神经呈萎缩样且伴肾脏发育不全，心电生理正常，故排除。（3）Alport综合征，由分别编码 Ⅳ 型胶原α3、α4和α5链的基因变异引起［19］，肾脏表现最早可能为镜下或肉眼血尿，随病情进展可出现肾病综合征；眼部异常为前部晶状体圆锥、视网膜色素沉着改变和视网膜变薄［20-21］。本例患儿无家族史，尿常规及24 h蛋白定量均正常，眼部表现为视神经萎缩，结合基因检测结果排除。(4)Traboulsi综合征，是新近发现由ASPH基因突变所致的常染色体隐性遗传病，临床特征为晶状体脱位、眼前节滤泡等眼部异常，部分病例合并异常面容。本病国内外罕见，我国首次于2022年报道1例因“视力下降3年”就诊伴有特殊面容的9岁女童，最终经基因确诊［22］。本例患儿眼部表现为视神经萎缩伴肾功能不全，且无特殊容貌，结合基因检测结果排除。本例患儿眼部病变发现早于肾脏病，自幼视力较差，自3岁余因视力差确诊视神经萎缩，8岁体检时发现肾功能异常，10岁发现肾脏形态学异常，已历时7年，这与患儿既往多次尿常规正常、肾脏受累较隐匿以及临床医师对于本病认识不足有关。因此，对于儿童期不明原因视力下降，以视神经萎缩起病，建议积极行肾脏形态学及肾功能评估，必要时行基因检测；对于存在肾脏发育障碍者，建议由眼科医师行眼底检查，以更好地认识此病。SSBP1基因突变导致ADOA多呈慢性进展，尚未见死亡报道。目前对于ADOA疾病尚无有效治疗方法，均以对症治疗为主，期待将来在线粒体新陈代谢方面有进一步的研究和靶向药物的研发；此外，基因治疗也可能是一种有效且重要的治疗手段。
参考文献略
本文编辑：廉珍珍
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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