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作者：范洪君 黄程 周宇晨 朱帅 段超 赵文 赵倩 王希思 张大伟 金眉 马晓莉 苏雁通信作者：苏雁，Email：suyanbch@sina.com作者单位：国家儿童医学中心（北京），首都医科大学附属北京儿童医院，儿童肿瘤中心肿瘤内科；北京市儿童血液肿瘤重点实验室；儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):331-338.引用本文：范洪君,黄程,周宇晨,等.不同骨骼转移部位高危神经母细胞瘤患儿的临床特征与预后[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):331-338.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220629-00792.
摘要
目的 分析伴骨骼转移高危神经母细胞瘤(HR-NB)患儿的临床特点和相关预后因素。方法 回顾性分析2007年1月至2018年12月首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科收治的336例初诊伴骨骼转移HR-NB患儿临床资料，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，单因素预后分析采用Log-Rank检验，Cox模型用于多因素预后分析。结果 336例患儿发病中位年龄43(4~148)月龄；男188例，女148例。面颅骨转移89例(26.5%)，脑颅骨转移193例(57.4%)，椎骨转移298例(88.7%)，胸肋骨转移183例(54.5%)，骨盆转移270例(80.4%)，上肢骨182例(54.2%)和下肢骨转移240例(71.4%)。患儿5年无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率分别为(30.4±2.7)％和(41.3±2.9)％。单因素分析显示，预后分类不良、形态学为神经母细胞瘤间质贫乏和节细胞神经母细胞瘤混合型、有丝分裂核分裂指数高、乳酸脱氢酶≥ 587 U/L、血清铁蛋白≥ 92 μg/L、MYCN扩增及1p杂合性缺失及面颅骨、脑颅骨、胸肋骨、骨盆、上肢骨和下肢骨骨骼转移的HR-NB患儿5年OS率显著降低(P<0.05)。全部7部位广泛骨骼转移患儿5年OS率仅为(14.2±5.9)%，显著低于单部位及其他多部位骨骼转移患儿［5年OS率分别为(66.0±10.2)%和(43.6±3.4)%,χ2=45.722，P<0.05］。Cox多因素分析显示，MYCN扩增和面颅骨骨骼转移是影响伴骨骼转移HR-NB患儿预后的独立危险因素(HR=4.165、2.560，95%CI:2.356~7.363、1.519~4.315，均P<0.05)。结论 初诊时伴多部位广泛骨骼转移HR-NB 患儿预后极差。MYCN扩增和面颅骨骨骼转移是影响伴骨骼转移HR-NB患儿预后的不良因素。
关键词
神经母细胞瘤；高危；骨骼转移；预后
骨骼是神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)的常见转移部位之一，其发生率占高危神经母细胞瘤(high-risk-neuroblastoma,HR-NB)患儿的65%~86%［1-4］。研究显示，在肾癌、乳腺癌等实体肿瘤患者中不同骨骼转移部位患者预后存在差异［5-7］，且多部位骨骼转移患者较单部位转移患者预后不佳［5-6,8-9］。但目前国内外罕有不同骨骼转移部位HR-NB患儿预后的相关报道，因此，本研究对336例不同骨骼转移部位HR-NB患儿的临床资料进行回顾性分析，分析其临床特征及预后影响因素,以期为临床研究提供参考。
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资料与方法1.1 一般资料 收集2007年1月1日至2018年12月31日就诊于首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科的初治伴骨骼转移的HR-NB患儿临床资料，排除失访患儿。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：2017k54v)，患儿监护人均知情同意。1.2 诊断与危险度分组 满足下列一项即可诊断NB［10］：(1)肿瘤组织病理证实为NB；(2)骨髓穿刺细胞学或活检证实特征性神经母细胞，伴有尿液或血清儿茶酚胺及其代谢产物升高。本中心2011年前收治的患儿危险度分组参照美国儿童肿瘤协作组(Children′s Oncology Group,COG)标准［11］。2011年后收治的患儿依据国际神经母细胞瘤危险度分级协作组(International Neuroblastoma Risk Group,INRG)标准确定危险度［10］。1.3 骨骼转移诊断标准及骨骼转移区域与部位 99mTc-亚甲基二膦酸盐(99mTc-MDP)骨扫描及氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描(FDG-PET/CT)提示存在骨转移；99mTc-MDP骨扫描或FDG-PET/CT阳性的部位经X线、CT或磁共振成像（MRI）检查提示局部骨破坏。满足上述条件的部位即判定为骨骼转移。全身骨骼按解剖部位分为中轴骨和附肢骨［5-6,8-9,12-13］。本研究综合参照目前NB间位碘代苄胍(MIBG)检测骨骼转移的Curie评分法［14-15］、Frappaz评分法［16］及国际儿童肿瘤协会欧洲神经母细胞瘤协作组(SIOPEN)评分法［17-18］，将全身骨骼转移部位分成7个部位，具体如下：面颅骨、脑颅骨、椎骨、胸肋骨、骨盆、上肢骨及下肢骨。其中，脑颅骨包括额骨、筛骨、蝶骨、枕骨、顶骨和颞骨，面颅骨包括上颌骨、颧骨、泪骨、鼻骨、腭骨、下鼻甲骨、犁骨、下颌骨和舌骨［12-13］。1.4 治疗及评估 本中心高危患儿的治疗参照首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科医院2007-HR-NB方案治疗［19-20］，包括CAV方案(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱)和CVP方案(顺铂＋依托泊苷)交替化疗、手术切除或局部放射治疗、自体外周血造血干细胞移植、免疫治疗及13-顺式维A酸维持治疗的多学科联合诊治方案，共分诱导治疗、巩固治疗及维持治疗3个阶段，总疗程为1.0~1.5年。患儿治疗期间，每2周期化疗后进行疗效评估，包括外周血神经元特异性烯醇化酶(NSE)、骨髓细胞学、原发灶及转移灶影像学等检查。诱导治疗期间及结束后疗效评估参照国际神经母细胞瘤疗效反应标准(International Neuroblastoma Response Criteria,INRC)进行判定［21］。1.5 随访 第1、2年每3个月门诊随访1次，第3-5年每6个月门诊随访1次，5年后每年门诊随访1次。事件发生定义为患儿第1次复发、进展或死亡，无事件生存(event-free survival,EFS)率统计从诊断之日至事件发生或2021年12月 31日。总生存(overall survival,OS)率统计从诊断之日至2021年12月31日或死亡日。其中，早期死亡为确诊至死亡时间小于1个月［22］。1.6 统计学处理 应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，非正态分布的计量资料采用M(范围)表示，计数资料以例(%)表示。列联表分析中，理论频数T≥5采用χ2检验，1≤T<5采用校正χ2检验，T<1采用Fisher′s确切概率法。预后分析采用 Kaplan-Meier生存分析法，单因素预后分析采用Log-Rank检验，多因素预后分析采用Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 患儿临床特征 本研究共纳入初诊伴骨骼转移HR-NB患儿336例。其中，面颅骨转移26.5%(89/336)，脑颅骨转移57.4%(193/336)，椎骨转移88.7%(298/336)，胸肋骨转移54.5%(183/336)，骨盆转移80.4%(270/336)，上肢骨转移54.2%(182/336)，下肢骨转移71.4%(240/336)；单部位骨骼转移7.7%(26/336)，全部7部位广泛骨骼转移14.0%(47/336)，其他多部位骨骼转移患儿占78.3%(263/336)。全部患儿治疗期间早期死亡14例（4.2%），诱导治疗期间死亡12例（3.6%），诱导治疗期间进展24例（7.1%）。患儿临床特征见表1。
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讨论骨骼作为NB常见转移部位，其诊断及评估方法主要包括CT、MRI、99mTc-MDP骨扫描、FDG-PET/CT全身扫描及MIBG［23］。MIBG为去甲肾上腺素类似物，且由于骨骼不摄取MIBG，MIBG法是目前影像学确诊NB骨骼转移的最准确方法之一，其检测NB骨骼转移的敏感度和特异度可达到90%和100%［23-25］。但由于MIBG预约周期较长等客观因素，本中心初诊阶段NB患儿不常规行MIBG检测。骨扫描敏感性及特异性较MIBG略低，但对不摄取MIBG的NB骨转移可以显影，因此该方法也是NB骨骼转移的常用检测手段。目前，其检测NB骨骼转移的敏感度为70%~78%；但由于其他骨骼病变也可以在骨扫描中出现阳性结果，因此其特异性相对较低，仅为51%［24,26］。FDG-PET/CT也是检测NB远处转移的常用方法，其特别适用于不摄取MIBG的NB瘤灶检测，且在检测NB软组织转移方面优于MIBG，但在检测骨骼转移方面劣于MIBG［27-28］。由于脑组织对FDG的生理性摄取能力较强，进而影响颅骨转移的诊断［27］，新诊断NB患儿常规行头部MRI扫描。此外，鉴于MRI检测骨骼转移敏感性方面优于骨扫描［29-30］，本中心对骨扫描及FDG-PET/CT扫描异常的骨骼在治疗及随访阶段行MRI监测。骨骼转移NB患儿预后相对较差。2016年国际NB危险度分级协作组发布一项纳入2 550例伴远处转移NB患者的研究，结果显示无骨骼转移患儿5年EFS率为（47±2）%，而伴有骨骼转移患儿5年EFS率仅为（30±1）%，且伴有骨骼转移的NB患儿较其他远处转移部位患儿预后更差(P<0.05)［4］。本研究伴骨骼转移HR-NB 患儿5年EFS率为（30.4±2.7）%，与上述研究相似。2018年国际儿童肿瘤协会欧洲NB分会一项纳入1 053例>18月龄NB患儿的研究显示：入组患儿中伴骨骼转移841例，其5年EFS率为（23±3）%，5年OS率为（35±3）%［1］。本研究结果优于该研究，其原因可能与该研究入组患者时间为2002年至2009年，早于本研究近10年有关。本研究显示伴有 MYCN扩增的骨骼转移HR-NB患儿5年OS率仅为（20.4±5.6）%，预后极差，与本中心之前一项研究结果相近［3］；但劣于国际NB危险度分级协作组2019年的一项研究，该研究显示伴有MYCN 扩增的骨骼转移HR-NB患儿5年OS率为（24.0±3.5）%［2］。2019年COG发表了一项纳入1 242例HR-NB患儿诱导治疗期间疗效与预后的研究，其中骨骼转移占64.45%，诱导治疗期间进展患儿占9.1%(113/1 242)［31］。本研究中患儿早期死亡14例（4.2%），诱导期间死亡及进展共36例(10.7%)，略差于前述研究。因此，进一步改善伴骨骼转移NB患儿预后对提高NB患儿预后有重要临床意义。2017年新版的NB疗效评估标准发布，MIBG和FDG-PET/CT两种方法被推荐作为NB骨骼转移部位确诊及监测主要方法［25］。对于MIBG摄取阳性的骨骼转移病灶，通过治疗前后MIBG积分下降程度评判疗效，常用的积分系统包括SIOPEN的积分系统［15］和COG的Curie积分系统［14］，此外还有法国的Frappaz积分法等方法［16,32］。而MIBG摄取阴性的骨骼转移病灶，FDG-PET/CT通过治疗前后骨骼转移部位减少情况评判疗效［25］。目前，国内尚无统一的NB骨骼转移疗效评估标准。本中心初诊阶段应用FDG-PET/CT、MRI及CT对骨骼转移部位进行检测，治疗期间主要应用MRI和CT对初诊骨骼转移部位进行动态监测及评估，治疗结束前应用MIBG和FDG-PET/CT方法评估骨骼转移部位残余病灶。对于不同骨骼转移部位NB患儿预后罕有报道。目前，国际上常用的NB患儿全身骨骼分区方法包括七分法、九分法、十分法及十二分法［14-18,32］，本研究综合上述骨骼分区方法，将全身骨骼分成7部位进行回顾性分析。2016年St.Jude儿童医院的一项研究显示，>18月龄M期HR-NB患儿中，伴眶周骨骨骼转移患儿5年OS率为26%，伴颅骨骨骼转移患儿5年OS率为30%，非眶周骨骨骼转移患儿5年OS率为41%，这提示伴有眶周或颅骨骨骼转移的HR-NB预后差［33］。眶周骨隶属于面颅骨，本研究显示伴面颅骨转移HR-NB患儿预后最差，5年OS率仅为（22.8±5.4）%，与St.Jude儿童医院的研究结果类似。本研究对单部位及多部位、合并颅面骨及无颅面骨转移的多部位骨骼转移患儿临床资料进一步分析，结果显示合并颅面骨多部位骨骼转移患儿早期死亡及诱导治疗期间死亡20例，显著高于无颅面骨骨骼转移的多部位骨骼转移患儿(4例)及单部位骨骼转移患儿(2例)。该组患儿病理预后分类不良、病理分化不良或未分化、MYCN扩增及1p杂合性缺失显著高于无颅面骨骨骼转移的多部位骨骼转移患儿，这可能是造成该组患儿肿瘤侵袭性强、恶性程度高及预后差的主要原因。综上，本研究结果提示，初诊时全身7部位广泛骨骼转移HR-NB患儿较单一部位及其他多部位骨骼转移患儿预后显著不佳。新的治疗手段如GD-2单抗等药物在国内的陆续上市，将为控制骨骼转移部位微小残留病灶，改善多部位骨骼广泛转移HR-NB患儿的预后带来希望。作者贡献声明：范洪君：收集数据、统计分析、撰写论文；黄程、周宇晨、朱帅、段超：采集数据；赵文、赵倩、王希思、张大伟：随访；金眉：随访、统计分析；马晓莉、苏雁：指导设计试验、论文修改
参考文献略
本文编辑：申玉美
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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