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作者：刘晶晶 杜淑旭 张金 孙艳玲 龚小军 李舒婷 王圆 刘妍 武万水 孙黎明通信作者：武万水，Email：wws@bjsjth.cn作者单位：首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科，北京 100038本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):339-342.引用本文：刘晶晶,杜淑旭,张金,等.完成标准治疗方案后口服依托泊苷对播散髓母细胞瘤患儿的疗效及生存率观察研究[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):339-342.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220916-01080.
摘要
目的 探讨完成标准治疗方案后继续口服依托泊苷对播散髓母细胞瘤（MB）患儿的疗效及不良反应。方法 回顾性分析2016年1月至2020年5月首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科收治的播散MB患儿86例的临床资料，患儿中位年龄8.8（3.0~16.7）岁，其中口服依托泊苷维持化疗患儿33例（化疗组），未口服维持化疗患儿53例（未化疗组）。比较2组患儿的性别、手术切除范围、病理类型、分子分型、术后缄默状态、M分期及生存情况［无进展生存期（PFS）及总体生存期（OS）］。记录口服依托泊苷化疗的主要不良反应。采用χ2检验进行资料比较，采用Kaplan-Meier绘制播散MB患儿的生存曲线，Log-rank检验差异是否有统计学意义。结果 2组患儿的性别、手术切除范围、病理类型、分子分型、术后缄默状态及M分期比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。86例患儿的中位PFS为 3.0（0.2~6.3）年，复发25例（29.1%），中位OS为3.6（0.5~6.3）年，死亡13例（15.1%）。未化疗组3年、5年PFS率分别为（65.8±6.8）%、（56.8±7.7）%；化疗组3年、5年PFS率分别为（82.0±7.3）%、（82.0±7.3）%，2组比较差异有统计学意义（P=0.037）。未化疗组3年、5年OS率分别为（81.6±5.6）%、（71.2±7.7）%；化疗组3年、5年OS率分别为100.0%、（92.3±7.4）%，2组比较差异有统计学意义（P=0.025）。分子分型为SHH的患儿中，规律治疗后口服依托泊苷维持化疗的患儿PFS率较未口服维持化疗的患儿高（100.0%比57.1%)，差异有统计学意义（P=0.021）。口服依托泊苷化疗的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，经对症治疗后可缓解，未出现口服化疗相关的病例死亡。结论 播散MB患儿预后相对较差，经标准治疗后口服依托泊苷维持治疗有利于减少复发，提高患儿的5年生存率，且患儿耐受良好。
关键词
儿童；播散；髓母细胞瘤；依托泊苷；口服化疗
髓母细胞瘤（MB）是最常见的儿童神经系统恶性肿瘤，目前在手术、放疗、化疗等综合治疗下，5年生存率可达70.0%~80.0%［1］，然而，MB复发患儿1年总生存率仅为44.8%［2］，5年生存率仅为10.0%［3］。伴播散的MB患儿复发概率更高，约40%的患儿在诊断时，其MB已播散，MB的软脑膜播散与不良结局关系密切，几乎均伴随MB患儿死亡［4-5］。随着儿童MB治疗疗效的提升，如何提高播散及复发MB患儿的治疗效果逐渐成为目前儿童MB治疗的重要挑战。现就首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的经序贯方案化疗后，口服维持治疗的伴播散MB患儿资料进行分析，旨在为播散MB患儿提供参考治疗方案。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选取2016年1月至2020年5月首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科收治的86例播散MB患儿。患儿中位年龄8.8（3.0~16.7）岁，其中口服依托泊苷维持化疗患儿33例（化疗组），未口服维持化疗患儿53例（未化疗组）。根据国际后颅窝Change分期［6］：M0期无肿瘤转移；M1期仅脑脊液中有肿瘤细胞，M2期为仅脑部发现肿瘤转移灶，M3期为脊髓发现肿瘤转移灶，M4期为神经系统外发现肿瘤转移灶。根据世界卫生组织 2016版神经系统肿瘤分类进行肿瘤分子分型［7］。本研究通过首都医科大学附属北京世纪坛医院医学伦理委员会批准［批准文号：sjtkyll-lx-2023(040)］，并豁免监护人知情同意。1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄3~18岁，均已行肿瘤切除术，术后诊断为MB；（2）术后采用标准方案化疗；（3）放化疗前检查提示分期为M+，无论其病理类型/分子分型或基因突变情况。排除标准：（1）年龄<3岁；（2）复发后来诊患儿；（3）初治患儿化疗期间病情变化，未完成规律治疗。1.3 治疗方案 所有患儿均采用HIT2000标准方案进行化疗（图1）［8］。化疗分为化疗前诱导缓解治疗，经诱导缓解治疗1~2个周期后进行放疗，放疗后继续维持巩固化疗8~10次。完成标准方案治疗后口服依托泊苷维持化疗：依托泊苷25 mg/（m2·d），连续口服21 d，每4周一个疗程，维持6个月至1年。根据患儿复查的增强磁共振成像（MRI）结果评估病情变化，若口服治疗期间增强MRI出现新发病灶，重新评估并制定治疗方案。
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结果2.1 一般资料 86例患儿中，83例有病理分型资料，67例有分子分型资料。2组患儿的性别、病理类型、分子分型、术后缄默状态、M分期比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。
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讨论MB约占儿童中枢神经系统肿瘤的25%［1］。根据MB危险因素分层，确诊时为M+的3岁以上患儿无论是何病理类型或分子类型均属高危或极高危类型［1,9］，提示与不良预后有关。对于分期为M1和M2/M3的患儿，5年PFS率分别为58.8%、43.1%［10］，因此，如何提升M+患儿的PFS及OS是需进一步探索的问题。von Bueren等［11］采用HIT2000方案治疗123例儿童转移性MB的临床研究显示，5年PFS率为62%，5年OS率为74%。本研究中M+患儿5年PFS率为（64.6±6.2）%，5年OS率为（78.4±6.1）%，结果与之相近。Dufour等［12］对高危MB患儿进行的 Ⅱ 期临床研究（NCT00936156）结果显示，5年PFS率78%，5年OS率76%，5年OS率与本研究结果相近。Leary等［13］采用异维甲酸及卡铂治疗3~21岁高危MB患者，总体5年PFS率为62.9%，OS率为73.4%，与本研究结果相近。本研究SHH及Group 4分子分型患儿生存分析显示，SHH分子分型患儿完成规律治疗后口服依托泊苷维持可更好提高其5年PFS率。尽管2组间SHH分子分型患儿的5年OS率差异无统计学意义，但化疗组SHH分子分型患儿无死亡病例，提示口服依托泊苷有降低病死率的趋势，也可能与样本量较少有关。2组间Group 4分子分型患儿PFS率及OS率差异均无统计学意义，但化疗组Group 4分子分型患儿复发率及死亡率均低于未化疗组Group 4分子分型患儿，呈服药后改善预后的趋势，可通过提高样本量或延长随访时间行进一步研究。依托泊苷作为一种经典抗肿瘤药物，已被广泛用于多种肿瘤的治疗。口服依托泊苷单用或联合阿帕替尼等用于治疗难治性或复发的卵巢癌取得了良好的疗效［14］。Ashley等［15］对7例4~16岁复发MB的患儿采用口服依托泊苷进行治疗，结果6例患儿部分缓解，1例患儿疾病处于稳定状态，且患儿均耐受良好，提示口服依托泊苷在复发MB中具有良好的治疗效果。Ruggiero等［16］对进展或复发的MB患儿行替莫唑胺联合依托泊苷口服化疗结果显示，14例患儿中，1例患儿达到完全缓解，2例患儿部分缓解，7例患儿病情稳定，结果提示该方案对于复发或进展的MB患儿具有良好的抗肿瘤效果。本研究结果显示，口服依托泊苷化疗维持后可有效减少MB的复发概率，有利于改善预后，与上述报道结果相符。口服依托泊苷维持化疗的过程中最常见的不良反应发生部位为血液系统（骨髓抑制）及消化系统（恶心、呕吐等），这与既往研究报道相似［17-18］。骨髓抑制以轻度为主，少数患儿出现中重度骨髓抑制。 综上，本研究总结了播散MB患儿口服依托泊苷维持治疗的效果，结果显示，放疗及静脉化疗结束的患儿，在结束静脉化疗后的6~12个月采用口服依托泊苷化疗维持的方法，可进一步提高5年PFS率及5年OS率，为播散MB患儿提供了可选的治疗方案。未来可设计随机对照试验，扩大样本量，延长随访时间，对口服维持治疗的方案行进一步探索。作者贡献声明：刘晶晶：数据整理、图表制作、文章撰写；杜淑旭、张金、孙艳玲：统计分析、数据整理；龚小军、李舒婷、王圆、刘妍：数据整理；武万水、孙黎明：研究指导、论文修改
参考文献略
本文编辑：臧赫
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
面向临床
突出实用
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