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| 面向临床，突出实用
作者：杜家曦 袁晓军通信作者：袁晓军，Email:yuanxiaojun@xinhuamed.com.cn作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院儿血液/肿瘤科，上海 200092本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):343-347.引用本文：杜家曦,袁晓军.椎管内延伸的儿童神经母细胞瘤的临床特征及预后[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):343-347.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220726-00902.
摘要
目的 分析椎管内延伸的神经母细胞瘤(NB)患儿的临床特征、复发风险和预后影响因素，并监测、随访其长期健康问题。方法 回顾性分析 2007年 1月至2019 年12月在上海交通大学医学院附属新华医院诊治的22例椎管内延伸的NB患儿的性别、初诊年龄、临床分期和危险度分组等临床资料。将22例患儿分为非复发组(17例)和复发组(5例)，采用Kaplan-Meier方法对2组患儿进行生存分析。结果 1.15例(68.2%)患儿以下肢疼痛、无力、活动受限等运动神经系统症状为首发表现，其中10例(45.5%)患儿表现为中重度神经功能受压。2.非复发组绝大多数患儿神经元烯醇化酶(NSE)<200 μg/L、乳酸脱氢酶(LDH)≤500 U/L、尿香草基苦杏仁酸(VMA)多处于正常范围或累及单部位椎体。3.复发组绝大多数患儿肿瘤未能完全切除、NSE≥200 μg/ L、LDH>500 U/L、VMA高于正常值3倍以上或存在多部位椎体转移。4.非复发组患儿中位生存期(MST)为119.4个月，复发组患儿中位MST仅 25.3个月。非复发组3年总生存(OS)率为(95.5±6.4)%，复发组患儿3年OS率仅为(20.0±17.9)%（χ2=9.387，P=0.002）。非复发组3年无事件生存(EFS)率为(94.1±5.7)%，复发组患儿3年EFS率仅为(20.0±17.9)%（χ2=29.700，P<0.001）。5.22例椎管内延伸的NB患儿中有11例存在长期健康问题，其中运动神经功能缺陷和脊柱侧弯最为突出。结论 椎管内延伸的NB患儿初次诊断时多表现为运动神经系统症状，且以中重度神经功能受压为主。椎管内肿瘤残余，较高的NSE、LDH或VMA水平以及出现多部位椎体转移的椎管内延伸的NB患儿容易复发，一旦复发预后极差。椎管内延伸的NB患儿的预后与初始神经功能受损的严重程度、肿瘤的压迫持续时间以及治疗方案相关；早期诊断与干预可降低患儿长期健康问题的风险。
关键词
神经母细胞瘤；椎管内延伸；长期健康问题
神经母细胞瘤（NB）是起源于交感神经系统的恶性肿瘤，也是儿童时期最常见的颅外实体肿瘤，可累及任何部位［1-2］。7%~15%的NB发生于交感神经侧链，在肿瘤进展过程中通过浸润1个或多个椎间孔将大小不等的成分延伸至椎管内［3-4］，最终发展为“椎管内延伸的NB”。“椎管内延伸”定义为：（1）轴向平面超过1/3的椎管被肿瘤侵入；（2）环脊髓软脑膜间隙消失；（3）脊髓信号异常［5］。发生椎管内延伸的NB患儿早期可无明显症状，在肿瘤向椎管内延伸的过程中逐渐压迫脊髓或神经根，导致患者出现感觉障碍、运动障碍或括约肌功能障碍等运动神经系统症状，这是一种紧急的医疗情况，需要立刻开始治疗，以防止神经出现永久性且不可逆的改变。本研究对椎管内延伸的NB患儿的临床特征、复发风险和预后进行分析，并随访椎管内延伸的NB患儿的长期健康问题，以提高家长及儿科医师的认识，缩短首次症状到诊断的时间窗。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性分析2007年1月至2019年12月在上海交通大学医学院附属新华医院儿童肿瘤多学科团队诊断并接受规范治疗的22例椎管内延伸的NB患儿。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：XHEC-D-2022-210），患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 方法 收集患儿的临床资料，包括性别、诊断时年龄、国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）分期（1期、2期、3期、4期和4s期）、国际神经母细胞瘤危险分期系统（INRS）分期（L1期、L2期、M期、MS期）、美国儿童肿瘤协作组（COG）危险度分组（低危、中危和高危）、原发部位、初发症状、浸润椎管部位（颈椎、胸椎、腰椎、骶椎）、骨髓转移情况、尿香草基苦杏仁酸(VMA)、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、乳酸脱氢酶（LDH）、MYCN基因扩增情况、病理学类型、手术方式、随访时间、生存状态等。1.3 诊疗方案 根据危险度分组进行分层治疗，采取多学科联合模式，予化疗、手术、放疗或造血干细胞移植等综合治疗。1.4 随访 翻阅患儿专科袋、查看住院电子病历系统或电话随访了解患儿目前的生存状态，末次随访时间截至2022年2月28日。与医务人员失去联系>6个月认定为失访，以最后一次记录日期作为随访截止时间，患儿当时的疾病状态作为本研究的生存状态。从明确诊断到末次随访日期的时间间隔作为总随访时间。事件定义为肿瘤进展、复发和死亡。1.5 统计学处理 应用SPSS 26.0软件进行数据分析，总结复发组和非复发组椎管内延伸的NB患儿的临床特征，采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 椎管内延伸的NB患儿的基本特征 22例椎管内延伸的NB患儿中位诊断年龄36.3（4.0~99.9）个月，中位随访时间66.4（15.0~123.1）个月。12例（54.5%）患儿发生事件，其中5例（22.73%）患儿出现复发，3例患儿在治疗过程中发生疾病进展，4例患儿死于原发疾病或化疗相关并发症。按照有无复发将22例患儿分为非复发组（17例）和复发组（5例）（表1）。
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讨论本组22例椎管内延伸的NB患儿危险度分组均为中、高危组，INSS分期为3期或4期，INRS分期中M期17例,多数患儿初次诊断时伴骨髓转移或远处转移，意味着椎管内延伸的NB患儿治疗难度大。非复发组仅1例患儿MYCN基因扩增；绝大多数患儿NSE<200 μg/L（70.6%）、LDH≤500 U/L（70.6%）、VMA正常或高于正常值3倍以内（94.1%）；初次诊断时侵袭的组织器官相对单一，仅1例患儿合并多器官转移；可能是因为相对于其他部位（例如后腹膜）的NB来说，肿瘤在椎管内延伸时易压迫脊髓或神经根，临床症状出现较早，缩短了患儿从出现临床症状到开始治疗的时间窗，加之患儿接受了化疗、手术和放疗等综合治疗，因此预后较好，3年EFS率高达（94.1±5.7）%。22例患儿中5例（22.7%）患儿出现肿瘤复发，多数患儿肿瘤未能完全切除（80%），NSE≥200 μg/L（80%）、LDH>500 U/L（80%）、VMA高于正常值3倍以上（60%）或存在多部位椎体转移（80%），说明椎管内肿瘤残余、NSE≥200 μg/L、LDH>500 U/L、VMA高于正常值3倍以上以及出现多部位椎体转移的椎管内延伸的NB患儿更容易复发。复发组患儿MST、OS和EFS远低于非复发组，死亡率高达80%，提示椎管内延伸的NB患儿一旦复发预后极差，这可能与患儿再次手术难度更大以及前期强烈化疗的不良反应累积造成机体的耐受性较差有关。椎管内延伸的NB患儿的预后与初始神经功能受损的严重程度、肿瘤对脊髓和神经根的压迫时间呈正相关。神经功能受损分为轻度、中度和重度，分别对应单纯性麻痹（肢体麻木、疼痛等）、轻瘫和截瘫（双下肢运动功能丧失并伴不同程度的感觉障碍、大小便失禁或潴留）；膀胱或肠道功能障碍（跛行、双腿无力、尿潴留或大便失禁等）被认为是中度神经功能损伤［3-4,6］。肿瘤对脊髓的压迫不超过4周时，症状通常可逆，60.0%~78.6%的患者神经功能可完全恢复，超过4周时这一比例下降到25.0%~28.6%［4］。也有学者认为治疗时间窗应缩短至1周内，当对神经或脊髓的压迫持续1周以上更有可能遗留永久性神经功能障碍［3］。本研究68.2%的患儿以运动神经系统症状为首发表现，72.7%的患儿出现症状到开始治疗的时间间隔<1周，这些患儿预后相对较好，近半数患儿运动神经功能缺损症状部分或完全恢复。监护人及儿科医师应提高对早期发现和正确解释儿童神经症状的认识，尽量缩短首次症状和诊断之间的时间窗。椎管内延伸的NB患儿的预后还与治疗方案有关，但最佳治疗策略尚未达成共识。有学者认为先接受神经外科减压术治疗的患儿，无论运动障碍的严重程度如何，神经功能预后更差［7］；也有学者认为首先接受神经外科手术的患者神经功能恢复更好［4］；还有研究认为优先接受哪种治疗方式在缓解神经运动障碍方面没有显著差异，一旦出现截瘫，手术和化疗的效果都同样差［8］。目前本研究倾向于对不伴或伴轻、中度脊髓压迫症状的患者进行化疗；对重度脊髓压迫或化疗后神经功能未得到改善甚至出现恶化的患儿首选神经外科减压术。与单一治疗手段相比，手术联合化疗、放疗的方案可使神经功能得到最大改善。肿瘤对脊髓及周围结构的压迫、椎板切除术以及脊柱部位的放疗可能会导致椎管内延伸的NB患儿发生脊柱侧弯，尤其是椎板切除术，因为引起手术区域组织结构发生改变，使得患儿更早的出现脊柱侧弯，且随着年龄的增长而加重［3-4,9］。未接受放疗时患儿15年无脊柱侧弯率为91.7%，接受放疗的患儿15年无脊柱侧弯率为44.4%~87.5%；增加放疗剂量会增加脊柱侧弯的发生率，当剂量>1 750 cGy时，脊柱侧弯的发生率为 50%~60%，而剂量≤1 750 cGy时脊柱侧弯的发生率仅为10%［9］。本研究4例(33.3%)脊柱侧弯的患儿均接受过放疗，1例患儿还接受了神经外科减压术，这例患儿脊柱侧弯出现的时间早于其他患儿。未来需严格把握放疗适应证，对达到部分缓解或非常好的部分缓解的患者，可降低放疗次数或剂量以减少脊柱侧弯的发生；对已经接受放疗或椎板切除术的患者进行严密监测，及时干预。本研究对椎管内延伸的NB患儿的临床特征、复发风险以及影响长期健康问题的危险因素进行了深入分析。但也存在单中心、病例数少等不足。今后需要设计更多的前瞻性、多中心临床研究来探索此类患儿的最佳治疗策略，为遭受长期健康问题困扰的幸存者制定有针对性的康复治疗计划。作者贡献声明：杜家曦：数据收集及整理、统计学分析、论文撰写；袁晓军：研究指导、论文修改、经费支持
参考文献略
本文编辑：单卫华
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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