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| 面向临床，突出实用
作者：梁瑞瑞 徐丹 关静 张晓莉 曹天思 陈姚瑶 贾天明通信作者：贾天明，Email：jtm226@sina.com作者单位：郑州大学第三附属医院小儿神经内科，郑州 450052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):365-369.引用本文：梁瑞瑞,徐丹,关静,等.伴中央颞区棘波的自限性癫痫短期药物治疗反应不良的相关因素分析[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):365-369.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220828-01011.
摘要
目的 探索伴中央颞区棘波的自限性癫痫（SeLECTS）患儿临床发作后2种抗癫痫发作药物（ASMs）未控制的危险因素。方法 回顾性分析2018年1月至2021年5月于郑州大学第三附属医院小儿神经内科确诊的112例SeLECTS患儿，纳入病例分析的患儿均予常规ASMs规范化治疗，定期随访1~2年，随访内容包括治疗药物种类、临床发作控制情况、是否出现新的发作形式、脑电图演变等。根据使用不超过2种ASMs后癫痫是否控制，将其分为反应良好组（69例）和反应不良组（43例），进一步分析其临床资料和脑电图特点，采用多因素Logistic回归分析探索2种ASMs未控制的危险因素。结果 2组的起病年龄（χ2=8.919，P=0.003）、发作形式（χ2=4.218，P=0.040）、发作频次（Z=-7.664，P<0.001）、脑电图背景变慢（χ2=10.284，P=0.001）、出现睡眠期癫痫性电持续状态(ESES)现象（χ2=11.921，P=0.001）、放电泛化（χ2=25.377，P<0.001）、演变为癫痫性脑病伴睡眠期棘慢波激活（EE-SWAS）（χ2=54.334，P<0.001）差异均有统计学意义，多因素Logistic回归分析发现发作频次（P<0.001,OR=0.086,95%CI:0.022~0.329）、脑电图放电泛化（P=0.006,OR=9.942,95%CI:1.918~51.527）及脑电背景变慢（P=0.041,OR=6.648,95%CI:1.077~41.038）是与短期药物治疗反应不良相关的3个主要危险因素。结论 大部分SeLECTS患儿临床发作易控制，预后良好，发作频次、脑电图放电泛化及脑电背景变慢与短期药物治疗反应不良相关。
关键词
小儿良性癫痫伴中央颞区棘波；临床特征；脑电图；危险因素；Logistic回归分析
伴中央颞区棘波的自限性癫痫（SeLECTS）既往称为伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫（BECT），是一种最常见的良性局灶性癫痫，具有年龄依赖性，好发于学龄期儿童，预后良好［1］。不少学者提出BECT可对神经心理认知产生影响，2022年国际抗癫痫联盟(ILAE)在癫痫综合征分类中将BECT定义为SeLECTS，BECT变异型定义为癫痫性脑病伴睡眠期棘慢波激活（EE-SWAS）［2］。目前SeLECTS的病因及发病机制尚不明确，多数认为遗传因素在发病中起重要作用。癫痫发作与睡眠密切相关，常发生于非快速眼动睡眠期（NREM期），少数患儿在清醒时也有发作，与觉醒程度降低有关。发作类型具有特征性，主要特点为面部和口咽部局灶运动性和感觉性发作，有时可发展为意识障碍，发作泛化全身。癫痫发作时间短，通常小于2～3 min［2］。发作次数个体差异较大，10%～20%的患儿可终生只发作1次，部分患儿则发作频繁，每天可有多次发作［3］。大量研究认为SeLECTS对抗癫痫发作药物（ASMs）反应良好，初始单药治疗短期内即可控制发作，但在临床中有部分患儿单药初始治疗效果欠佳，后经过ASMs联合治疗1~2年仍有发作。随着长程视频脑电图的广泛应用以及2022年ILAE对癫痫综合征的新定义和分类，加深了对睡眠期癫痫性电持续状态（ESES）现象和EE-SWAS 的进一步认识，对SeLECTS 患儿临床管理提出更高要求。本研究通过收集纳入病例的临床资料，进行多因素Logistic回归分析，探索 SeLECTS 患儿2种ASMs短期治疗反应不良的危险因素。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选择2018年1月至2021年5月在郑州大学第三附属医院小儿神经内科确诊的116例SeLECTS患儿，其中4例仅发作1次未用药而出组，实际入组112例随访资料完整的患儿，然后将其分为2组：反应良好组，使用1种或2种ASMs控制癫痫发作的患儿；反应不良组，最终需要2种以上ASMs控制发作的患儿和仍然不能控制者。定期随访患儿临床发作和脑电图特点。本研究通过郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：2022-183-01），且取得了回顾性研究的免知情同意授权。1.1.1 入组标准 （1）符合2022年ILAE对癫痫综合征新定义的SeLECTS患儿［2］；（2）就诊前未服用ASMs；（3）以局灶性发作为首发表现，规范使用ASMs；（4）无其他神经、精神或躯体疾病；（5）影像学无结构性脑损伤的证据；（6）所有患儿定期随访，随访时间1~2年。1.1.2 排除标准 （1）未规律服用ASMs；（2）统计信息不完整；（3）自使用ASMs达维持量之日起，观察时间未达12个月而失访者；（4）患儿家属拒绝配合随访。1.2 研究方法 1.2.1 临床资料收集 收集2组患儿性别、起病年龄、发作频次、发作时间、发作类型（局灶性或继发全身强直阵挛发作）、脑电图、影像学、遗传学检查结果，热性惊厥史，癫痫家族史，出生史，随访服用ASMs种类、癫痫发作是否控制、是否出现新的发作形式（如负性肌阵挛、不典型失神等）、脑电图有无演变等。1.2.2 视频脑电图检查 患儿均完成规范视频脑电图监测，按国际10-20系统安放22导脑电图记录电极，监测时长分为8 h、16 h、24 h，采用较短视频脑电图监测时长的患儿前夜行睡眠剥夺（至少禁睡8 h），从而保证至少1个完整的清醒-睡眠周期记录。患儿均行过度换气和闪光刺激，监测结束后分析内容包括背景活动、过度换气和闪光刺激结果、睡眠期波形、发作间期和发作期异常波形。1.2.3 ASMs治疗 根据患儿性别、年龄、睡眠期棘慢波活化程度、肥胖程度等因素选择初始ASMs。主要包括丙戊酸钠（VPA）、奥卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV），联合治疗时可加用拉莫三嗪（LTG）或氯硝西泮（CZP）。维持剂量分别为VPA 15~40 mg/(kg·d)、OXC 30~45 mg/(kg·d)、LEV 20~40 mg/(kg·d)、CZP 0.05~0.10 mg/(kg·d)；当LTG与VPA联用时维持剂量1~5 mg/(kg·d)；与非肝酶诱导类ASMs联用时维持剂量1~10 mg/(kg·d)［4］。所有病例每周递增剂量相同，当ASMs达到维持剂量仍有癫痫发作时才继续添加下一药物。1.2.4 观察指标及判定标准 记录药物治疗反应不良组患儿的临床发作特点和脑电图演变，如发作频次有无增减（以平均次/月计算）、脑电图背景是否变慢、放电有无泛化、是否出现ESES现象等特征。通常用慢波睡眠期棘慢波指数（SWI）表示放电数量，ILAE尚未给出特定的阈值，有学者提出了不同标准，包括90%、85%、60%、50%和25%［5］，针对ESES现象本研究采用50%这个阈值。1.2.5 统计学处理 采用SPSS 26.0统计学软件进行分析，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验(Mann-Whitney U检验)，以中位数(范围)表示；计数资料以率表示，采用χ2检验或Fisher′s确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。筛选出差异有统计学意义的因素后再进一步予多因素Logistic回归分析，计算OR值，探讨影响SeLECTS患儿短期药物治疗反应不良的相关因素。
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结果2.1 临床资料 共有112例（男57例，女55例）被诊断为典型的SeLECTS患儿纳入本研究，其中反应良好组69例（38.39%），反应不良组43例（61.61%）。发作年龄为2～10岁，36例患儿在5岁前出现首次癫痫发作。随访过程中，有17例演变为EE-SWAS（出现负性肌阵挛、不典型失神或口咽部失用）。共25例继发全身强直-阵挛发作。患儿头颅影像学检查结果均无明显异常。有4例患儿行基因检测，反应不良组1例患儿16p13.11区域存在825 kb缺失是与患儿表型相符的致病性拷贝数变异(CNVs)，最后演变为EE-SWAS；余3例无致病性变异（表1）。
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讨论SeLECTS的癫痫发作通常是短暂的，青春期前发作能自行停止［2］，此类患儿通常对ASMs反应良好，即使对于那些癫痫发作最初难以控制的患者，癫痫发作缓解的预后也很好［6］，12～17岁时终止发作的比例高达92％和99％［7］；但有研究表明高达20%的SeLECTS患儿对初始治疗反应不佳，可能需要第2种甚至更多ASMs来控制反复发作［8］。既往对于该疾病预后不良因素的文献已有报道，早期发作的SeLECTS与最初治疗的反应不良有关；3岁之前发作的癫痫是一个关键的危险因素［9-10］；也有研究认为4岁之前发作的癫痫是初始ASMs无效的重要风险因素［11］；本研究根据起病年龄将样本分为2组：5岁之前出现首次发作和5岁以后出现首次发作，统计分析后未发现起病年龄是药物治疗反应不良的危险因素。本研究的统计分析与既往文献报道不同，没有印证这一观点，可能与样本量小有关，有待于更多研究发现。众多研究证实SeLECTS患儿存在不同程度的认知功能障碍。少数患儿起病早期符合SeLECTS的临床特点，但病程中可出现一些不典型的发作形式和演变过程，Parisi等［12］证明临床和脑电图参数可以预测 SeLECTS 向非典型的演变，其特征是更严重的认知和行为损害；Miziara等［13］ 提出EE-SWAS可造成更严重的认知障碍、言语和执行功能下降等。本研究结果发现患儿智力发育与药物治疗反应不良之间差异有统计学意义，这需要神经心理学量表进一步测验。国外研究人员指出一线ASMs在治疗ESES方面具有高失败率和高复发率［14］，并且国内也有学者提出SeLECTS药物治疗后仍有癫痫发作是ESES现象的危险因素［15］。本研究结果显示患儿出现ESES现象不是药物治疗反应不良的危险因素，这可能与样本收集的局限性相关。Kramer［10］ 曾提出1%～7%的患儿可演变为EE-SWAS。有研究表明16p11.2微重复可能是引起EE-SWAS的危险因素［16］。本研究中有1例EE-SWAS患儿CNVs与表型相符，家系全外显子数据分析提示16号染色体p13.11区域存在825 kb杂合缺失，这将为遗传学研究提供更多证据。有学者将EE-SWAS分为3型［17］：Ⅰ 型最为常见，患儿有负性肌阵挛（表现为动作不稳定，手抖、持物落地等症状）、不典型失神发作，无言语障碍和口咽部失用；Ⅱ 型：病程中出现言语障碍和口咽部失用，表现为构音障碍、失语和经常流涎，以及舌运动不灵活，咀嚼吞咽困难，对语言理解无障碍，无负性肌阵挛和不典型失神发作；混合型：Ⅰ 型和 Ⅱ 型的特点均具备，提示癫痫性功能损伤的范围更广泛、更严重；脑电图显示Rolandic区放电在清醒期及睡眠期均明显增多，部分达到睡眠中ESES。本研究发现演变为EE-SWAS的大部分患儿睡眠中出现ESES，部分患儿SWI高达90%。国内学者曾提出ASMs对EE-SWAS疗效欠佳，这可能与频繁发作、脑电图恶化有关［18］。杨志仙和钱萍［19］也证实当SWI≥85%时药物疗效通常欠佳。在本研究中进展为EE-SWAS在2组间差异有统计学意义，但多因素Logistic回归分析后并非是药物治疗反应不良的危险因素，这可能与回归分析中混杂因素之间相互影响有关，也可能与随访时间短有关。有研究提出SeLECTS患儿癫痫发作的频率变化很大，从整个过程中的一次发作到每天的多次发作不等。Incecik等［11］将患者分为2组（少于3次发作和超过3次发作）进行研究，结果显示癫痫发作频次被认为是对初始ASMs无效的风险因素。本研究将SeLECTS患儿发作频次按平均每月计算，采用秩和检验统计后差异有统计学意义，进一步多因素分析后发现发作频次是药物治疗反应不良的危险因素（P<0.001），You等［9］和Kramer［10］也报道了类似研究。在临床治疗过程中对于此类患儿应充分评估预后，在后续管理中提前做出预警。SeLECTS典型的脑电图表现为背景正常，在中央-颞区反复出现高波幅双相尖波、棘波、尖慢复合波，可同步或不同步发放，有时可扩散到额、顶、枕区，或从一侧半球转移至另一侧半球或两侧半球都有［20］。目前放电泛化的原因尚不清楚，这可能与双侧大脑半球遭受更广泛分布的痫性网络活动相关［21］；曾有研究证明双侧扩散灶出现在SeLECTS 7.0%~24.7%的患儿中［22-23］。在本研究中，有38.39%患儿使用2种ASMs不能控制，26.79%的患儿出现发作间期放电泛化，其中反应不良组占20.54%。多因素Logistic回归分析模型统计结果显示，放电泛化是药物治疗反应不良的危险因素（P<0.05），本研究发现在脑电图有放电泛化现象的儿童更可能对ASMs不敏感；国内也有学者提出脑电图有扩散病灶的儿童倾向于药物难治性，需要多种ASMs联合治疗［24］。此外本研究发现，随着病情进展，SeLECTS典型的正常脑电图背景在一部分患儿中出现背景变慢，经过统计分析后发现脑电图背景变慢是药物治疗反应不良的又一危险因素，目前此观点在既往研究中尚未提出，这将为SeLECTS患儿长期管理提供新的方向。综上，本研究结果为短期药物治疗反应不良 SeLECTS 患儿的危险因素提出了初步观察研究结论。对于频繁发作及脑电图模式中显示放电泛化、脑电图背景变慢的儿童建议早做预警，适度采取更加积极的治疗方案，必要时进行遗传学检测。而 EE-SWAS 虽然在统计回归分析中并不是危险因素，但在数据收集中EE-SWAS 均为药物反应不良组，有待进一步研究分析。作者贡献声明：梁瑞瑞：设计研究、实施研究、采集数据、数据整理及统计分析、文章撰写；徐丹、关静、张晓莉：研究指导、论文修改；曹天思、陈姚瑶：采集数据、数据整理；贾天明：设计研究、研究指导、论文修改、经费支持
参考文献略
本文编辑：单卫华
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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