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作者：唐美玲 李文辉 周水珍通信作者：周水珍，Email:szzhou@shmu.edu.cn 作者单位：国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院神经科，上海 201102唐美玲现在南通瑞慈医院/扬州大学第四临床医学院儿科，南通 226010本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):380-383.引用本文：唐美玲,李文辉,周水珍.PREPL基因变异致先天性肌无力综合征22型2例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):380-383.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220726-00903.
摘要
回顾性分析复旦大学附属儿科医院2019年2月至2021年11月诊治的2例先天性肌无力综合征22型（CMS22）患儿的临床资料并复习相关文献。2例患儿均为女性，就诊年龄分别为3个月18 d、3个月26 d，临床表现有典型CMS的特征（出生后发病、骨骼肌无力、喂养困难、运动发育迟缓）。基因检测1例患儿为PREPL基因母源性单亲二倍体的纯合框移变异c.1282_1285del（p.F428fs*18）；1例为复合杂合变异，父源性与上述患儿相同的框移变异及母源性单等位基因无义变异和剪切变异c.［1501G>T;2020+1G>T］,p.［G501*;-］。2例患儿分别在6个月、4个月开始溴吡斯的明治疗，疗程分别为15个月、3个月（仍在治疗中），治疗均有效。文献检索到7篇英文文献，包括本文病例共13例。综合文献发现CMS22新生儿期起病，以喂养困难、运动发育迟缓为主要临床症状，可伴认知障碍、生长激素缺乏、肥胖症，遗传检测可帮助诊断，应尽早治疗、改善症状。
关键词
先天性肌无力综合征；PREPL基因；基因型；表型
先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes,CMS）是一大组非常罕见的由基因缺陷导致的神经肌肉接头传递障碍疾病，临床上以骨骼肌无力为主要特征，大多数在出生时、出生后不久或儿童早期发病，致残率高［1］。目前已发现的CMS致病基因有30多个［2-6］。脯氨酰内肽酶样酶（PREPL）基因变异导致CMS22型（MIM:616224）于2014年首次报道，至今共报道12例，不到CMS病例的1%［2,7-13］。因为不同CMS亚型患者临床特征、治疗选择各不相同，所以对CMS亚型精准诊断尤为重要。本研究对复旦大学附属儿科医院2019年2月至2021年11月接诊的2例CMS22型患儿的临床资料进行回顾性分析，同时复习相关文献，探讨CMS22型的临床特征、基因变异特点及治疗预后，以期增强临床医师对该亚型CMS的认识。
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临床资料1.1 病历资料 病例1，女，3个月18 d，因“四肢活动少、喂养困难3个月余”于2019年2月至复旦大学附属儿科医院就诊。患儿出生后四肢自主活动明显减少，喂养困难，体重增长缓慢。出生史无特殊，家族史无特殊，否认近亲结婚，母孕期体检正常。体格检查：神志清，哭声有力，竖头不稳；表情正常，双眼睑无明显下垂；吸吮无力；卧位时四肢主动活动少（四肢肌力 Ⅳ 级），四肢肌张力低，腱反射存在。辅助检查：血检磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、丙氨酸转氨酶、甲状腺功能、血氨、血乳酸、血糖、血串联质谱、尿气相色谱均正常。肌电图检查呈轻度肌源性损害改变。基因检测：家系全外显子测序，患儿PREPL基因纯合移码变异PREPL(NM_001171603.1):c.1282_1285del(p.F428fs*18)，仅母亲携带该变异，父亲未携带（图1、2）。根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会指南［14］，该变异为致病变异。进一步用 Agilent aCGH4x180K定制芯片检测全基因组范围的基因组不平衡现象，发现2号染色体杂合性丢失，支持2号染色体单亲二倍体。治疗及随访：6个月开始用药（不能抬头，四肢自主活动少），溴吡斯的明每次15 mg（体重6.5 kg），口服，3次/d；疗程1周后开始起效，四肢自主活动增多；8个月竖头稳，可翻身；10个月独坐；13个月独坐时间较前明显延长，吃奶较前明显增多；16个月独立行走；19个月走路步态略蹒跚；21个月起监护人自行停药；近期电话随访（39个月），患儿已正常行走，步态正常，会跑和双足跳，讲话语速偏慢，入托智能发育基本同同龄儿。
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讨论PREPL基因位于2p21，编码PREPL蛋白，其功能缺陷引起CMS22型，呈常染色体隐性遗传［3,15］。本研究2例均为PREPL基因变异。病例1为少见的母源性单亲二倍体导致的纯合移码变异c.1282_1285del(p.F428fs*18)。病例2为复合杂合变异，父源性与上述患者相同的移码变异，母源性单等位基因的无义变异和剪切变异c.［1501G>T;2020+1G>T］,p.［G501*;-］。目前认为PREPL基因变异导致的致病机制为功能丧失［7-8，10］。患者母源性的无义变异的位点位于10号外显子，该变异可导致氨基酸编码提前终止，可能激活无义变异介导的mRNA降解（NMD）机制导致基因功能丧失；另一个经典剪切变异的位点位于12号内含子，该变异被预测影响mRNA的剪接，同样可能导致基因功能的丧失。两个变异均疑为功能丧失变异，且均为罕见变异，但由于无义突变位于前端，因此推测无义变异才是导致母源性等位基因功能丧失的致病变异。本研究中2例患儿来自两个家庭，但基因检测到同一个框移变异，是否为PREPL基因变异可能存在热点区域或奠基者效应值得后续关注。13例患儿共发现6个缺失变异(其中5个变异导致起始密码缺失、终止密码缺失或移码，1个变异为框内缺失)、5个无义变异、4个剪切变异、4个框移变异，1个错义变异。框内缺失与错义变异患儿临床表现与其他功能丧失变异无明显差异，因而变异与临床严重程度和预后暂未发现相关性。随着变异报道的增多，有待进一步发掘。关于CMS22患者临床表型， Shchagina等［9］认为患者表现为严重的新生儿肌张力低下、肌无力和喂养困难。在儿童时期，患儿会出现食欲亢进并伴肥胖倾向。Abicht等［16］认为患者表现为先天性肌张力低下、喂养困难、上睑下垂和近端肌无力、生长激素缺乏。本研究中2例患儿均出现新生儿肌张力低下、肌无力、喂养困难，与文献报道［9,16］一致。文献报道的11例中有7例发现认知障碍［7-13］，本研究中病例1未进行发育评估，但监护人反馈“语速慢”，病例2仅随访至7个月，提示仍需关注2例患儿的认知发育。文献报道的11例中有6例发现生长激素缺乏，4例发现肥胖症，1例（患儿11）发现卵巢缺如及子宫发育不全、小头畸形及短颈、高促性腺激素性性腺功能减退［7-13］，而本研究2例目前身长（高）均正常，体重在正常范围，未见性腺功能减退临床表现，但患儿年龄小，未来是否出现，需长期密切随访，必要时内分泌科联合诊治。由于报道病例数尚少，PREPL临床表型仍在不断积累中，基因型与表型之间关系有待进一步阐明。PREPL缺陷导致临床表型的具体机制并不明确。PREPL是丝氨酸蛋白酶家族成员，它的一个已知功能是网格蛋白相关衔接蛋白 1（AP-1）的活化剂。在胆碱能神经元末梢，新合成的乙酰胆碱（ACh）在囊泡乙酰胆碱转运蛋白的作用下，储存至囊泡内。当神经冲动到达末梢时，ACh被释放到突触间隙，产生骨骼肌收缩等多种生理作用。囊泡乙酰胆碱转运蛋白的运输取决于 AP-1，因此 PREPL的缺失为突触间隙ACh的减少提供了合理的解释，也为胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明治疗 CMS22 提供了潜在的解释［17］。关于CMS22患者的治疗，文献建议使用溴吡斯的明［4］，但关于溴吡斯的明治疗的年龄、疗效以及该疾病的自然史提及不多。目前文献中可发现的有治疗信息的患儿仅2例。Engel［2］、Abich等［16］均认为胆碱酯酶抑制剂可能对婴儿期患儿有益。文献报道的患儿1和患儿7，分别在婴儿期11周、幼儿期14个月使用溴吡斯的明治疗，前者1 d后明显起效，后者却无明显疗效［8,10］。本研究病例1和病例2 分别在婴儿期6个月及4个月开始治疗，1周后及10 d后明显起效，支持上述胆碱酯酶抑制剂对婴儿期患儿有益的观点，同时亦显示药物起效快。治疗有效的3例病例中2例（本病例2由于年龄小，未达到独走的年龄）分别为16个月、17个月独立行走，接近正常，较其他大多数未治疗的患者独走年龄提前，提示早期治疗可能促进运动发育。治疗有效的3例病例中除1例目前仍在治疗中，其余2例患者分别在疗程9个月、疗程15个月停药后，运动发育仍能逐渐进步或维持，并且其余未治疗患儿最终均能独立行走，表明该疾病随着年龄的增长肌无力症状也可能会逐渐改善，与Engel［2］ 和Régal等［8］的观点一致。虽然目前治疗病例数少，但可以肯定的是婴儿早期使用胆碱酯酶抑制剂后可以明显改善症状，且停药后及未治疗患儿发育能继续进步。综上所述，CMS22新生儿期起病，以喂养困难、运动发育迟缓为主要临床症状，可伴认知障碍、生长激素缺乏、肥胖症，遗传检测帮助诊断。由于胆碱酯酶抑制剂可能在婴儿早期治疗更有益，故早期精准诊断与正确的药物治疗十分必要。作者贡献声明：唐美玲：采集数据、统计分析、论文撰写；李文辉：病例随访、统计分析、对文章的知识性内容作批评性审阅；周水珍：设计方案、对文章的知识性内容作批评性审阅、经费支持
参考文献略
本文编辑：单卫华
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
面向临床
突出实用
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