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作者：胡文静 方红军 唐静文 康庆云 吴丽文通信作者：吴丽文，Email：271417152@qq.com作者单位：湖南省儿童医院神经内科，长沙 410007本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):384-386.引用本文：胡文静,方红军,唐静文,等.苯丁酸甘油酯治疗精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症1例[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(5):384-386.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220729-00917.
摘要
回顾性分析湖南省儿童医院1例血氨高疑诊为精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症（ASSD）患儿资料，患儿行血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、全外显子测序等检查，确诊后至海南博鳌医疗先行区通过“海南临床急需进口药物申报”管控用药途径接受苯丁酸甘油酯（GPB）治疗并随访。患儿，男，7岁8个月，因“嗜睡、精神行为异常、性格改变1周”于2021年12月2日在湖南省儿童医院神经内科就诊。血氨最高325.2 μmol/L，丙氨酸转氨酶465.7 IU/L，天冬氨酸转氨酶277.3 IU/L，血尿遗传代谢示瓜氨酸明显升高（697.42 μmol/L）；尿有机酸分析示尿乳清酸水平升高（144.2 μmol/L）、尿嘧啶水平升高（65.1 μmol/L）；基因报告仅发现ASS1基因单纯杂合变异（c.1087C>T，p.R363W)。治疗后随访第41天、第90天和第146天血氨分别为21.3 μmol/L、54.6 μmol/L和62.4 μmol/L。随访至2022年7月20日，效果好，未见任何不良反应。本病例为中国首例接受GPB治疗的ASSD患儿，丰富了中国治疗ASSD的经验谱。ASSD病死率高，不明原因精神行为异常，需完善血氨检查警惕尿素循环障碍系列疾病，该病诊断和管理应参考代谢异常和基因检查共同进行。
关键词
精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症；瓜氨酸血症I型；尿素循环障碍；苯丁酸甘油酯
精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症（argininosuccinate synthetase deficiency，ASSD）又称瓜氨酸血症 Ⅰ 型，是尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCDs）的一个亚型，欧美报告的发病率为1/250 000［1］，国内新生儿筛查数据汇总患病率为1/289 617［2］。该亚型重要代谢异常为高氨血症、高瓜氨酸血症和高乳清酸尿症，持续性的高氨血症未得到良好控制会引起患者致残、致死，对患者及其家庭造成严重影响。当前该亚型的长期管理除低蛋白饮食外，主要是氮清除剂的规范治疗。考虑到肝移植可能带来的术后并发症等，当患者药物治疗不能达到预期目标时，在符合条件情况下可以行肝移植治疗。目前，该病长期管理药物苯丁酸甘油酯（Glyceryl phenylbutyrate，GPB）尚未在国内上市，现对通过“海南临床急需进口药物申报”管控途径至海南博鳌未来医院的全国首例使用GPB治疗ASSD患儿的治疗经验进行随访总结，为后续临床应用提供参考。
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临床资料1.1 研究对象 回顾性分析。患儿，男，7岁8个月，因“嗜睡、精神行为异常、性格改变1周”于2021年12月2日在湖南省儿童医院神经内科就诊。入院前1周出现嗜睡、睡眠异常（哭吵，突然坐立）；有异常动作，拱背；胡言乱语，表情呆滞，反应迟滞，沟通反应差；有语言障碍，有时吐词不清，语速减慢；动作迟缓，自行走路不能辨别方向；性格较前暴躁，无攻击行为。呕吐4~5 d，每天1次；另伴有纳差，大便未排5 d。无发热、咳嗽、抽搐等异常。查体见急性病容，痛苦表情，神志不清，反应迟滞，答非所问，精神差；查体不合作，未见阳性体征。入院后因精神行为异常、性格改变疑诊为自身免疫性脑炎。入院当天血氨明显升高（上午224.2 μmol/L，下午325.2 μmol/L）；丙氨酸转氨酶（ALT）升高（154.7 IU/L）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（80.5 IU/L）；患儿出现扑翼样震颤转至重症监护室（ICU）进一步诊治。患儿自小不喜欢鸡蛋、肉类、牛奶、豆腐等高蛋白饮食，本次住院前曾因“呕吐”在居住地诊所就诊，予氨基酸治疗。入院查血常规、大小便常规、肾功能无明显异常。头颅磁共振T2加权像及液体衰减反转恢复序列示侧脑室附近白质信号稍高；血氨基酸代谢提示瓜氨酸明显升高（697.42 μmol/L）；尿有机酸分析示尿乳清酸水平升高（144.2 μmol/L）、尿嘧啶水平升高（65.1 μmol/L）；入院4 d后肝酶进一步升高（ALT 465.7 IU/L，AST 277.3 IU/L）。2021年12月19日基因报告发现ASS1基因单纯杂合变异（c.1087C>T，p.R363W)；线粒体基因报告无明显异常。根据患儿临床表现、高氨血症、高瓜氨酸血症、高乳清酸尿症、基因检测及治疗反馈，诊断ASSD。ICU诊疗干预措施包括通便、低蛋白饮食、血液透析、精氨酸等，症状平稳后出院，出院前血氨为46.8 μmol/L，瓜氨酸为263.31 μmol/L。院外继续精氨酸、左卡尼汀及低蛋白饮食治疗，计划于2022年1月19日至博鳌未来医院接受GPB治疗。本研究通过湖南省儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：HCHLL-2022-84），患儿监护人知情同意。1.2 GPB用药及联合用药情况 患儿按计划接受GPB治疗，首日GPB（1.5 mL/次，每天3次）治疗过程中患儿无不良反应，第2天剂量为2.5 mL/次，每天3次；出院第3天调整至目标剂量 3 mL/次，每天3次。出院回当地继续GPB治疗，其他联合治疗药物包括精氨酸、左卡尼汀。首次随访血氨控制良好，GPB剂量调整为1.5 mL/次，每天3次，随访90 d停用精氨酸，联用药物仅左卡尼丁5 mL/次，每天2次。1.3 随访结果 患儿GPB治疗后首日血氨从106.0 μmol/L降为30.3 μmol/L；出院时血氨为28.9 μmol/L。随访期间血氨水平均控制在指南推荐范围80 μmol/L内，各项随访指标变化情况见表1。随访至2022年7月20日无不良事件发生。
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讨论ASSD是由于缺乏尿素循环限速酶精氨酰琥珀酸合成酶引起瓜氨酸异常累积的先天性代谢性疾病，为常染色体隐性遗传病。ASS1基因位于染色体9q34.1，全长56 kb，共包含16个外显子，3~16为编码外显子，共编码412个氨基酸，是唯一功能性基因，其变异导致瓜氨酸无法转化成精氨酰琥珀酸，瓜氨酸在体内异常累积而致病。现已发现有超过90余种ASS1基因变异与ASSD有关，以错义变异为主。ASSD根据临床特点分为4型：（1）急性新生儿型（经典型）；（2）迟发轻型（非经典型）；（3）无症状型；（4）妊娠相关型。本例患儿因“嗜睡、精神行为异常、性格改变1周”入院，入院初诊考虑“自身免疫性脑炎”，血氨结果提示高，入院当天因病情进展、扑翼样震颤转至ICU治疗，在治疗过程中通过不断完善相关检查，最终被确诊为ASSD。在ICU经过透析、限制蛋白等对症支持治疗7 d后症状逐渐平稳，后转入神经科病房进行为期 14 d 的治疗，随后前往博鳌未来医院通过管控式用药途径接受GPB治疗。截至2022年6月20日随访时已接受GPB治疗146 d（共21周），血氨水平较治疗前明显下降，且在指南推荐控制范围内，治疗过程中无不良反应报告，将继续接受该药治疗。该病因高氨血症引起的神经系统症状和精神行为异常易误诊为中枢神经系统感染性疾病。自身免疫性脑炎一般以急性或亚急性起病，临床表现具备其中6项主要症状中的至少4项：（1）异常行为(精神症状)或认知功能障碍；（2）语言功能障碍(连续的无法被打断的强制言语、言语减少、缄默)；（3）癫痫发作；（4）运动障碍、异动症或神经肌强直／异常姿势；（5）意识水平下降；（6）自主神经功能障碍或中枢性通气不足。自身免疫性脑炎患者首选治疗以静脉滴注人免疫球蛋白为主，而高氨血症禁用此药物。故在临床工作中，对于精神行为异常的患者要做好血氨监测。该患儿考虑诊断为ASSD时，血液样本全外显子基因分析仅发现ASS1基因单纯杂合变异（c.1087C>T，p.R363W)，且确定无ASL基因致病变异，虽为既往已报告的有意义的基因变异位点，但与理论经验不符（单纯杂合突变患者无症状）。课题组尝试使用反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR），对ASS1的mRNA进行测序。但PCR产物的Sanger法测序以及第2代测序（NGS）结果证明，所得产物均为非特异扩增产物。最重要的原因可能是ASS1在血液中的mRNA表达量太低，导致PCR可用模板量太少，且更容易受到非特异扩增的干扰。由于对ASS1表达量较高组织（肝以及肾）的取样难度很大，结合患儿外显子基因测序分析结果，目前无法排除该患儿存在ASS1的mRNA剪切变异的可能（占所有已知致病变异的9%以上）［3］。文献复习在已报道的中国ASSD病例基因突变中发现2例内含子5杂合变异合并其他外显子位点杂合变异的有症状病例［4-5］，侧面支持本研究报告患儿不排除存在ASS1基因内含子变异的可能。另国内外文献均无单纯杂合变异致病病例报道。因此ASSD的诊断和管理除参考基因检测结果外，需结合患儿临床表现、血尿遗传代谢检测高瓜氨酸血症、高乳清酸尿症、高氨血症等结果确诊和用药。目前国内尚未见ASSD患者长期随访结果报告，从既往文献回顾中发现该病患者死亡率较高（粗略估算达45.45%）。国外研究中伊朗报告了17例ASSD患者随访结果，最长随访时间为17年，13例新生儿起病患儿中仅1例存活（但存在智力障碍）；迟发型患者3例中1例存在智力障碍；无症状患者1例也存在矮小的问题［6］。因此除尽早识别、尽早诊断外，ASSD患者的长期管理也非常重要。首要目标应降低高氨血症危象（HAC）发生造成的死亡风险，其次是长期管理过程中保障正常生长发育，减少神经系统和其他系统损伤。日常将血氨控制在80 μmol/L以下，减少和避免HAC诱发因素都有助于减少HAC的发生。另ASSD的神经系统损伤通常认为与血氨水平相关，高氨血症引起的中枢神经系统损伤机制相关理论主要集中在谷氨酰胺蓄积，造成脑渗透调节受损和谷氨酸/N-甲基-D-天冬氨酸受体激活，导致兴奋性毒性损伤和能量缺乏［7］。北美和欧洲UCDs登记注册研究报告患者进行性生长障碍主要受疾病严重程度、血浆支链氨基酸水平影响［8］，其中支链氨基酸水平又主要受天然蛋白摄入量的影响。GPB在国外已完成多项临床研究，研究结果表明GPB治疗患者较苯丁酸钠治疗患者血氨24 h曲线下面积更小，24 h氨暴露量更少,且差异有统计学意义（P<0.05）［9］。除控制血氨水平外，UCDs管理中另一个重要事件是避免HAC的发生。已发表研究结果表明，GPB治疗后患者HAC年发生率显著减少。治疗前12个月共30例患者发生53次HAC，治疗后12个月共19例患者发生27次HAC，使用GPB的361 d随访中，80%的患者未发生HAC［10］。以患者接受苯丁酸钠治疗时不良事件发生情况为基线，在GPB治疗3个月后，GPB治疗期间出现的不良事件发生率较苯丁酸钠治疗期间降低（69%比46%，P<0.000 1）［11］。已有国外研究表明，GPB能有效减少UCDs患者HAC发生风险、将血氨水平和谷氨酰胺水平控制在安全范围内，提高患者蛋白耐受，改善生长发育需求［10，12-14］。本例患儿随访中观察到类似结果，但因例数和随访周期有限，需要更多中国ASSD患者相关数据进行验证。综上，ASSD死亡率高，不明原因精神行为异常，应重视血氨、肝功能、血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析，必要时完善遗传学检查，本病例为中国首例接受GPB治疗的ASSD患儿，随访效果好，未见任何不良反应。该病诊断和管理应参考代谢异常和基因检查共同进行，上述研究丰富了中国治疗ASSD的经验谱。作者贡献声明：胡文静：论文撰写；方红军、唐静文：提供病例；康庆云：资料整理及随访；吴丽文：研究指导、论文修改
参考文献略
本文编辑：申玉美
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
面向临床
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