点击关注
| 面向临床，突出实用
作者：吴丹 刘小荣 陈植 凌晨 孟群通信作者：刘小荣，Email：lxrbch@sina.com作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(6):431-437.引用本文：吴丹,刘小荣,陈植,等.儿童抗H因子抗体相关非典型溶血尿毒综合征的临床特征和预后分析[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(6):431-437.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230328-00258.
摘要
目的 总结儿童抗H因子抗体相关非典型溶血尿毒综合征（aHUS）的临床特点，分析疾病复发和不良预后的相关危险因素。方法 对2011年11月至2021年11月首都医科大学附属北京儿童医院确诊的52例抗H因子抗体相关aHUS患儿进行前瞻性队列研究，描述其遗传背景、临床和肾脏病理特征以及治疗和预后，采用生存曲线和Cox回归模型对疾病复发和预后进行分析。结果 52例患儿中男33例，女19例；起病年龄为2.4~12.8岁，92.3%(48/52)的患儿起病年龄集中在4~12岁。42例患儿评估了H因子相关蛋白1（CFHR1）和H因子相关蛋白3（CFHR3）基因拷贝数，42.9%（18/42）的患儿携带CFHR1纯合缺失，CFHR1纯合缺失患儿有 83.3%（15/18）合并CFHR3纯合缺失。在血浆治疗的基础上，首次起病时免疫抑制治疗（激素和/或免疫抑制剂）的使用率为76.9%（40/52），总病程的使用率为86.5%(45/52)，免疫抑制治疗总疗程为 6~20个月。中位随访时间为58（28，91）个月，仅23.1%（12/52）的患儿出现复发。CFHR1纯合缺失患儿较非纯合缺失患儿无复发生存率显著降低（χ2=4.700，P=0.030）。CFHR1合并CFHR3纯合缺失患儿较其他患儿无复发生存率也显著下降（χ2=4.181，P=0.041）。随访结束时，73.1%（38/52）的患儿肾功能正常，且无持续蛋白尿和高血压，23.1%（12/52）的患儿有持续蛋白尿和/或高血压，仅1例患儿处于慢性肾脏病3~4期，1例患儿为透析依赖。结论 抗H因子抗体相关aHUS患儿发病年龄集中在4~12岁，对血浆疗法联合免疫抑制治疗反应良好。抗H因子抗体相关aHUS患儿合并CFHR1、CFHR3纯合缺失患儿复发率高，早期使用免疫抑制治疗和完善CFHR1、CFHR3基因拷贝数评估，对于预防疾病复发及改善预后具有重要意义。
关键词
非典型溶血尿毒综合征；补体因子H；预后；血栓性微血管病；儿童
非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome,aHUS）是一种罕见的、危及生命的补体旁路途径调控异常导致的血栓性微血管病［1］。抗H因子抗体相关aHUS是获得性补体旁路功能异常的病因。尽管欧洲和北美aHUS队列中有5%~25%的患儿抗H因子抗体阳性，但在我国和印度aHUS队列很常见，占 50%~65%的病例［2-5］。补体H因子相关蛋白1（complement factor H-related 1,CFHR1）和H因子相关蛋白3（complement factor H-related 3,CFHR3）基因纯合缺失可能与抗H因子抗体产生有关［6-7］。首都医科大学附属北京儿童医院在过去10年来积累了较多抗H因子抗体相关aHUS患儿的资料，现总结分析其临床资料、遗传背景、治疗现状及预后情况，旨在提高抗H因子抗体相关aHUS的临床诊治水平。
1
资料与方法1.1 研究对象 本研究为前瞻性队列研究，研究对象为2011年11月至2021年11月首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科收治的18岁以下的抗H因子抗体相关aHUS患儿。纳入标准：（1）临床诊断aHUS；（2）年龄<18岁；（3）抗H因子抗体阳性。排除标准：（1）恢复期或非初次发病患儿；（2）外院治疗>4周后转入院的患儿；（3）随访时间<6个月的患儿。最终，52例抗H因子抗体相关aHUS患儿纳入研究。aHUS临床诊断标准［8］：具有微血管性溶血性贫血、消耗性血小板减少和急性肾损伤三联征，除外血栓性血小板减少性紫癜、产志贺毒素大肠杆菌引起的溶血尿毒综合征、肺炎链球菌相关溶血尿毒综合征及继发性溶血尿毒综合征（自身免疫疾病和代谢性疾病等）。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2015-59），患儿监护人均签署知情同意书。1.2 方法 患儿首次发病入院当日、血浆输注和血浆置换前抽血行H因子浓度及抗H因子抗体检测。补体H因子采用酶联免疫吸附测定（ELISA，试剂盒来自美国Quidel）检测，H因子正常人群范围：247.0~1 010.8 mg/L。通过ELISA法检测血浆抗H因子免疫球蛋白G［5］。抗H因子滴度高于100名健康对照的平均值+2 SD（>233 AU/mL）定义为阳性。使用来自MRC Holland BV（阿姆斯特丹，荷兰）的P236 A3 ARMD mix-1，通过多重连接依赖性探针扩增分析评估CFHR1和CFHR3基因的拷贝数。所有患儿在临床诊断aHUS的24 h内进行充分血浆置换，血浆置换疗程参照2017版中国儿童aHUS诊治规范专家共识［8］。在血浆短缺时，暂输注新鲜冰冻血浆。抗H因子抗体结果回报后对抗H因子抗体相关aHUS患儿积极使用激素治疗，在缓解期根据患儿尿蛋白、肾功能和H因子浓度，酌情使用免疫抑制剂治疗。所有患儿进行定期肾脏专业门诊随访，当患儿死亡或进展至终末期肾病呈透析依赖停止随访。溶血缓解的定义为临床症状和体征好转、溶血停止，包括血小板>150×109／L、乳酸脱氢酶恢复至正常、肾功能恢复。疾病复发定义为患儿既往溶血缓解后2周以上再次出现微血管性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。随访最终的临床转归分为以下4类：（1）无并发症：从首次发病到随访结束患儿完全缓解，无持续蛋白尿，无高血压，肾功能正常，无论随访期间疾病是否复发；（2）存在不同程度的持续性蛋白尿和/或高血压，无论是否伴有肾小球滤过率降低，但不包括透析依赖和死亡患儿；（3）慢性肾脏病3~4期［估算肾小球滤过率15~60 mL/（min·1.73 m2），持续时间>3个月］，无论有无持续性高血压和蛋白尿；（4）慢性肾脏病5期［估算肾小球滤过率0~15 mL/（min·1.73 m2）］或死亡。患儿预后不良定义：当患儿死亡、发展为终末期肾脏病呈透析依赖；至随访终点估算肾小球滤过率<60 mL/（min·1.73 m2），持续3个月以上，或虽然估算肾小球滤过率>60 mL/（min·1.73 m2），但存在大量蛋白尿及高血压>3个月。1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0软件对数据进行分析。符合正态分布的定量数据使用x̄±s表示，偏态分布的定量资料采用M（Q1，Q3）表示。定性资料用频数和百分比表示。正态分布的定量资料组间比较使用t检验，偏态分布的定量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。对无复发生存率分析使用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验。使用Cox风险模型分析预后不良的风险因素。统计分析均基于双侧假设检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2
结果2.1 一般资料 52例抗H因子抗体相关aHUS患儿中男33例，女19例，男女比为1.74∶1.00。起病年龄为2.4~12.8岁，92.3%(48/52)的患儿起病年龄集中在4~12岁，未见起病年龄<2岁的患儿。中位随访时间为58（28,91）个月。患儿均无溶血尿毒综合征相关家族病史。2.2 临床表现、实验室检查和肾脏病理改变 抗H因子抗体相关aHUS患儿起病时的临床和实验室特征见表1。前驱症状中胃肠道症状较常见，包括呕吐、腹痛、腹泻、血便或黑便。在肾脏表现方面，绝大多数患儿有血尿、蛋白尿和急性肾损伤，还有42.3%（22/52）的患儿合并高血压，其中1期和2期高血压占23.1%（12/52）。另外，32例（61.5%）患儿合并肝功能损害、4例（7.7%）患儿病程中出现抽搐和2例（3.8%）患儿合并胰腺炎。急性期96.2%（50/52）的患儿出现血清C3下降，59.6%（31/52）的患儿出现H因子浓度下降。抗H因子抗体滴度为（1 618±646） AU/mL。
3
讨论aHUS是因补体旁路途径调控异常导致的血栓性微血管病，包括先天性和获得性的补体调节功能异常。前者主要由补体相关基因变异导致，后者与抗H因子抗体产生有关。本课题组先前报道的儿童aHUS队列中，抗H因子抗体阳性的儿童占65.2%［9］，与印度儿童aHUS队列（55.8%）相似［4］，超过一半的患儿抗H因子抗体阳性。然而，欧洲儿童aHUS队列抗H因子抗体阳性率为13%~25%，其中澳大利亚和中欧为25.0%，比利时和荷兰为13.3%［10-13］。另外，亚洲地区的韩国儿童aHUS抗H因子抗体阳性率为29.4%［14］。法国一项有关成人和儿童aHUS比较研究显示，儿童抗H抗体阳性率显著高于成人（10% 比 4%，P=0.03）［15］。因此，aHUS队列中抗H因子抗体阳性率的差异可能与种族地区和起病年龄有关，对我国aHUS患儿在诊断后应积极完善抗H因子抗体检测。抗H因子抗体相关aHUS主要影响人群为学龄期儿童。本研究队列中92%的患儿集中在4~12岁，印度队列报道主要影响4~11岁儿童，欧洲报道为8~14岁儿童［2,4］。这提示学龄期起病的aHUS患儿需主要排查抗H因子抗体相关aHUS的可能。抗H因子抗体的产生是遗传因素和感染等环境因素共同作用的结果。CFHR1/3纯合缺失与抗H因子抗体产生有关［6-7］。本研究队列中检测到42.9%的患儿存在CFHR1纯合缺失，其中83.3%的患儿合并CFHR3纯合缺失。意大利、英国、韩国和印度aHUS队列抗H因子抗体相关aHUS患儿CFHR1纯合缺失的比例为73%~80%，其中45%~92%合并CFHR3纯合缺失［14,16-18］。本研究发现CFHR1纯合缺失与低水平H因子有关。但是，2%~10%的健康人群中也存在CFHR1纯合缺失，说明CFHR1纯合缺失可能在多因素作用下致病［19］。Bhattacharjee等［7］提出某些微生物与H因子短一致重复序列20结合诱导H因子构象变化，暴露了类似于CFHR1的抗体表位，导致了CFHR1缺失患儿产生H因子抗体。这一假说指出了H因子抗体的产生是遗传因素和感染共同的结果。但是，无论是印度队列［4］，还是本研究抗H因子抗体阳性aHUS患儿中均有一部分患儿无CFHR1纯合缺失，这表明并非所有抗H因子抗体的产生都与CFHR1纯合缺失有关。因此，抗H因子抗体产生的机制还有待进一步探索。本研究随访中观察到CFHR1纯合缺失患儿较非纯合缺失患儿复发率更高。Heinen等［20］报道CFHR1可抑制C5转化酶活性和补体末端复合物的形成。因此，CFHR1缺失除了与抗H因子抗体产生有关，还可能通过非抗体依赖性途径增加aHUS患儿的损伤。本研究评估了疾病急性期和缓解期抗H因子抗体滴度的变化，发现患儿缓解期抗H因子抗体水平较急性期下降。文献也指出，抗H因子抗体水平可作为评价疾病缓解程度的指标［21］。另外，本课题组既往研究提示，血补体C3a、C5a和sC5b9水平可预测疾病的复发［22］。Dragon-Durey等［23］报道了45例法国抗H因子相关aHUS，平均随访39个月后的死亡率高达9%，透析依赖率为27%，慢性肾脏病发生率为39%，复发率为57%。Puraswani等［4］报道了436例印度儿童抗H因子相关aHUS，随访最后持续蛋白尿和/或高血压的发生率为26.7%，发生慢性肾脏病4~5期和死亡的比例为25.6%，复发率为17.1%。而本研究队列在随访中位时间58个月后，发生死亡和透析依赖的比例为1.9%，复发率为23.1%。本研究抗H因子抗体相关aHUS患儿的复发率与印度一致，较法国比例低，透析依赖和死亡发生率均明显低于其他国家。患者急性期的临床表现轻重和后续治疗的区别可以部分解释各国之间预后的差异。与本研究队列患儿相比，印度患儿在急性期肾功能损伤更重，表现为血肌酐平均值更高（5.55 mg/dL 比 2.02 mg/dL）和血液透析治疗的比例更高（73.9% 比 26.9%）［4］。与印度和法国相比，急性期除了肾脏受累［4，23］，本研究队列出现抽搐和肝功能损害的比例分别为7.7%和37.2%，均较上述两国比例低。另外，本研究在免疫抑制治疗方面更积极，总病程中免疫抑制治疗的使用率为86.5%，而印度队列有73.9%的患儿使用了免疫抑制治疗［4］，法国队列未规律地使用免疫抑制治疗［23］。重要的是，本研究队列均来自本中心的首次起病且外院治疗时间<4周的aHUS患儿，而印度和法国队列患儿来自多个中心［4，23］，不同中心对疾病的诊治流程可能有区别。本中心目前对aHUS治疗具有单中心专病专治特色，早期进行了病因学分类，展开综合、积极和规范化治疗，在最大程度上改善了患儿的预后。由于本研究初期对于抗H因子抗体相关aHUS患儿首次发病时使用激素治疗与否存在争议，少部分患儿在首次发病并未使用激素治疗，而在随访过程中出现疾病复发或者持续蛋白尿时加用激素和免疫抑制剂治疗。本研究也观察到早期使用激素等免疫抑制治疗后随访中患儿出现复发的风险下降，这提示了抗H因子抗体相关aHUS患儿早期使用激素和免疫抑制剂的应用能有效地防止疾病的复发。依库珠单抗是一种抑制末端补体C5的重组人源型单克隆抗体。以往在我国无法获得依库珠单抗，但在国外报道对aHUS的治疗效果良好［24-25］。2016年aHUS国际共识［21］和2019年我国罕见病指南都已将其作为aHUS的一线治疗。2022年12月依库珠单抗已经在我国上市，并进入临床使用，开启了C5单抗抑制剂的治疗时代。本研究是针对抗H因子抗体相关aHUS患儿开展的队列研究，总结了本中心近10年的病例资料，并结合遗传背景对患儿预后进行了分析。但本研究也有一些不足之处，一方面，这是一项来自单中心的队列研究，结果需要来自多中心研究的更大样本来进一步检验本研究的发现。另一方面，本研究的中位随访时间近5年，还需要更长的随访时间来延长观察结果。综上，本研究对52例抗H因子抗体相关aHUS患儿从临床表现、遗传背景、治疗和预后方面进行了描述和分析。在没有补体抑制剂C5单抗的背景下，早期对病因进行分类，对抗H因子抗体相关aHUS患儿通过血浆疗法和免疫抑制的传统治疗方法，以及早期、规范和综合的治疗有助于预防疾病复发和改善预后。作者贡献声明：吴丹：试验操作、论文撰写、研究设计、数据整理；刘小荣：研究指导、文章审阅、经费支持；陈植、孟群：论文修改、研究设计；凌晨：数据收集、研究设计
参考文献略
本文编辑：申玉美
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
面向临床
突出实用
点击“阅读原文”
免费下载PDF全文
CLICK ME