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作者：张沛1 许超2 高春林1 方香1 张志强1 夏正坤1通信作者：夏正坤，Email：njxzk@126.com作者单位：1南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）儿科，南京 210002；2东部战区总医院淮安医疗区儿科，淮安 230001本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(6):438-443.引用本文：张沛,许超,高春林,等.抗中性粒细胞胞质抗体肾脏风险评分在儿童抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾小球肾炎中的应用[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(6):438-443.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220921-01099.
摘要
目的 探讨抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）肾脏风险评分（ARRS）对儿童ANCA相关性肾小球肾炎（AAGN）预后的预测价值。方法 回顾性分析2007年6月至2022年5月东部战区总医院经肾穿刺活检确诊为AAGN的61例患儿的实验室检查和肾脏病理结果、治疗方法和预后等资料。采用 Kaplan-Meier法评估AAGN儿童的总体和肾脏存活率，采用 Cox回归模型分析进展为终末期肾病（ESRD）的风险因素。结果 61例AAGN患儿中男14例，女47例;年龄(15.65±3.74)岁。根据ARRS将AAGN儿童分为3组：低风险组（27例）、中等风险组（21例）和高风险组（13例）。经过46.36（14.58，95.62）个月的随访，高风险组（9例）进展为ESRD例数高于低风险组（2例）和中风险组（3例）（χ2=13.079，P<0.001）。Kaplan-Meier生存分析显示，高风险组肾脏预后最差（χ2=5.796，P=0.016），3组总体生存率差异无统计学意义（χ2=2.883，P=0.237）。多因素 Cox回归分析结果表明，估算肾小球滤过率（eGFR）≤15 mL/(min·1.73 m2)（HR=9.574，95%CI:4.205~25.187，P=0.015）和ARRS（HR=2.115，95%CI:1.206~4.174，P=0.012）是AAGN患儿进展为ESRD的独立危险因素。受试者工作特征（ROC）曲线结果显示，ARRS预测AAGN儿童进展为ESRD风险的 ROC曲线下面积为0.880（95%CI:0.759~1.000），其最佳截断值为5.50，敏感度和特异度分别为85.71%和82.98%。结论 ARRS是AAGN儿童进展为ESRD的独立危险因素，对儿童AAGN进展为ESRD具有预测价值。
关键词
抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾小球肾炎；肾脏风险评分；儿童；预测价值
抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis,AAV）是一种以小血管炎为特征的异质性自身免疫性疾病。AAV主要疾病类型包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。AAV导致的肾损伤称为ANCA相关性肾小球肾炎（ANCA-associated glomerulonephritis，AAGN），临床表现为急进性肾小球肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN），病情凶险、预后较差，大部分最终进展为终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）。Berden 等［1］在2010年提出的病理分型被广泛用作预测AAGN的预后。但也有学者认为此标准有局限性，在不同人群和种族，其预测结果不尽相同［2-4］。2018年，Brix等［5］提出基于正常肾小球、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）和肾小管萎缩/间质纤维化（tubular atrophy/interstitial fibrosis，TA/IF）等指标的ANCA肾脏风险评分（ANCA renal risk score，ARRS），将AAGN分为低风险、中风险和高风险，评估进展为ESRD的风险。目前ARRS主要用于评估成人AAGN的预后，其在儿童AAGN的应用价值尚未得到证实。因此，本研究分析临床表现、实验室检查和肾组织病理结果及病情进展，评估ARRS对儿童AAGN预后的预测价值。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性队列研究。纳入2007年6月至2022年5月在东部战区总医院住院的AAGN患儿61例。纳入标准：首次就诊诊断为AAGN，均符合 2012年美国Chapel Hill会议修订的AAV诊断标准［3］。排除标准：继发性和遗传性肾小球疾病；肾活检标本肾小球<10个；随访时间<12个月。本研究通过东部战区总医院医学伦理委员会批准（批准文号：2019JLHGKJDWLS-177），并豁免监护人知情同意。1.2 临床和病理资料 在诊断时或开始免疫抑制治疗之前，对患儿进行肾活检。收集患儿入院时基线数据，包括年龄、性别、实验室检查、肾组织病理结果和治疗方案等资料。采用伯明翰血管炎活动性评分（Birmingham Vasculitis Activity Score，BVAS）评分系统评估血管炎活动度。采用改良的Schwartz公式计算eGFR［6］。61例AAGN患儿均接受肾穿刺活检。1.3 ARRS评分系统 由3位副高级职称以上的肾脏病理学专家分别对肾组织标本进行读片和评分，临床和病理数据为双盲评估。正常肾小球的百分比：N0=0分：正常肾小球>25%；N1=4分：正常肾小球10%~25%；N2=6分：正常肾小球<10%。诊断时eGFR：G0=0分：eGFR>15mL/（min·1.73 m2）；G1=3分：eGFR≤15 mL/（min·1.73 m2）。TA/IF病变范围：T0=0分：TA/IF病变≤25%；T1=2分：TA/IF病变>25%。根据得分总和将患儿分为低风险组（0分）、中等风险组（2~7分）和高风险组（8~11分）［5］。1.4 治疗和预后 参考中华医学会肾脏病学分会专家组制定的ANCA相关肾炎诊断和治疗中国指南中关于AAGN的治疗方案［7］。主要治疗药物和方法包括泼尼松（Prednisone，PED）、甲泼尼龙（Methylprednisolone，MP）、环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）、利妥昔单抗（Rituximab，RTX）、肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）和血浆置换（plasma exchange，PE）。所有患儿进行定期随访，直至进展至ESRD和/或死亡。1.5 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用x̄±s表示，采用2组间独立样本t检验；偏态分布的计量资料数据用M（Q1，Q3）表示，采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用百分率（%）表示，采用独立样本资料 R×C列联表的χ2检验。采用 Kaplan-Meier生存分析评估总体生存率和肾脏预后，组间比较采用Log-rank检验法；采用Cox回归模型分析AAGN进展为 ESRD的风险因素，将单因素分析P<0.1的变量纳入多因素Cox回归。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估ARRS对AAGN进展为ESRD风险的预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 临床特点和治疗 入组61例患儿中，男14例，女47例；年龄（15.65±3.74）岁（2~18岁）。低风险组27例、中风险组21例、高风险组13例。高风险组尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐（serum creatinine，Scr）、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosidase，NAG）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、BVAS评分高于低风险组，eGFR和补体C3低于低风险组（P<0.05、0.01）。中风险组eGFR>15 mL/（min·1.73 m2）例数多于高风险组，eGFR≤15 mL/（min·1.73 m2）例数少于高风险组（均P<0.01）。中风险组BVAS评分和NAG高于低风险组（均P<0.05）。随访46.36（14.58,95,62)个月，共有14例（22.95%）进展为ESRD，高风险组发展为ESRD例数高于低风险组和中风险组（P<0.01）；4例（6.56%，间质性肺炎、脓毒症各2例）死亡，其中高风险组3例，中风险组1例。61例患儿均接受糖皮质激素治疗，其中51例（83.61%）接受PED+CTX/MMF治疗，40例（65.57%）接受MP治疗，8例（13.11%）接受RTX治疗，34例（55.74%）接受RRT治疗，24例（39.34%）接受PE治疗，3组之间治疗方法比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
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讨论AAGN是一种严重的自身免疫性疾病，在儿童中很少发生，只有少数研究关注儿童AAGN的预后和长期肾脏存活率［6,8-11］。儿童AAGN总体肾脏预后较差，20%~35%进展为ESRD［6,8,10-11］。因此，对儿童AAGN肾脏预后的预测及选择合适的临床治疗方案仍是一个挑战。Brix等［5］在2018年提出的ARRS已在5个国家成人人群中得到验证：英国［12-13］、墨西哥［14］、西班牙［15］、美国［16］和中国［17］，但其在儿童AAGN中的预测价值还有待证实，因此本研究观察ARRS在单中心61例儿童AAGN中的临床应用。ARRS首先在德国115例患者队列中得到验证，准确预测了36个月时患者进入ESRD的风险［5］。但该研究的主要对象是抗蛋白酶3（PR3）阳性为主的德国人群，而髓过氧化物酶（MPO）-AAV在亚洲，如中国和日本更常见，而PR3-AAV在西方国家更常见［17-19］。本研究MPO阳性患儿也占大多数（100.00%、95.24%、92.31%）。本研究结果显示，高风险组尿蛋白定量、尿红细胞计数、Scr、NAG、NGAL、BVAS评分均高于低风险组，eGFR和补体C3低于低风险组，中风险组BVAS评分和NAG高于低风险组，高风险组肾小球硬化、新月体、急性间质性病变和TA/IF病变范围高于中风险组。高风险组进入ESRD例数高于低风险组和中风险组（3.70% 比14.29%、69.23%）；Kaplan-Meier生存分析结果也显示，高风险组肾脏预后最差，说明ARRS评分越高，临床表现和肾脏病理越严重。一项纳入12个不同队列，涉及 1 568 例AAGN患者的荟萃分析结果表明，低、中、高风险组进展为ESRD的发病率分别为4%、22%和58%［20］，本研究结果与之基本一致。也有学者建议未来AAGN的研究应按ANCA亚型进行分层［13］，因为MPO-AAV和PR3-AAV具有不同的肾组织学特征，但是从ARRS在亚洲人群中的验证结果来看，预后差别并不明显［17-18］。肾活检是诊断AAGN的“金标准”，其病理特征为光镜下新月体肾炎，但具体病理改变有差异，包括急性病变（如肾小球新月体和肾小管上皮细胞损伤）及慢性病变（如肾小球硬化、间质纤维化和肾小管萎缩）。肾活检中正常肾小球的比例是肾功能的良好预测指标，预测肾功能的唯一活动性病变来自肾间质，间质炎症细胞浸润程度与Scr相关［20］。弥漫性间质纤维化和严重的肾小管萎缩预示AAGN患者肾功能受损加剧，肾小管萎缩是影响肾脏预后的重要预测因子，与初始肾功能无关［20］。ARRS的第3个指标为初始eGFR，一项欧洲多中心前瞻性研究证实，eGFR<50 mL/（min·1.73 m2）的AAGN患者有50%发展为ESRD［21］。因此，与传统的AAGN肾脏病理分型相比，ARRS除了纳入临床指标，还重视肾小管间质的损伤程度对预后的影响，不仅局限于肾小球病变。本研究结果显示，正常肾小球比例和 eGFR 越低，肾脏预后越差。但TA/IF≤25%与TA/IF>25%相比，差异无统计学意义。一项成人AAGN的研究也得出了相同结论，究其原因，首先可能与地区、种族和ANCA亚型差异有关［4］；其次，在AAGN初次肾活检时，部分患者TA/IF病变程度可能并不严重，随着病程的延长、尿蛋白的持续阳性及免疫抑制剂的使用，肾小管间质损伤可能会加重，对于这部分人群，需要通过重复肾活检来证实病理损伤的进展。研究表明，年龄、遗传学、基线蛋白尿、尿红细胞计数评分、低血清白蛋白、高血压、中枢神经系统受累、ANCA 血清水平、ANCA抗体亚型和肾脏病理类型等多种因素均影响AAGN的预后［11,20-25］，但价值有限。本研究结果表明，eGFR≤15 mL/（min·1.73 m2）和ARRS是AAGN进展为ESRD的独立危险因素。eGFR是肾脏功能指标，而高ARRS评分AAGN患者在未来3~5年内进展至ESRD的可能性较高，且当ARRS<2时，ESRD发生率较低，ARRS对AAGN进展至ESRD的良好预测值为≥8［20］，本研究结果表明，ARRS的最佳截断值为5.50，低于成人预测值。因此，无论对于成人还是儿童，ARRS对AAGN进展为ESRD均有预测价值。本研究的局限性：（1）本研究是单中心研究，且队列规模相对较小，病例特点以MPO-ANCA阳性为主；（2）本队列是长达15年的随访研究，而儿童AAGN的免疫抑制、生物制剂和肾脏替代等治疗一直在完善和进步，可能会影响预后。另外，ARRS的各项指标分层是否能准确体现不同年龄段儿童AAGN的临床和病理特征，尚需要通过大样本、前瞻性研究进行进一步验证。综上，本研究结果显示，ARRS是AAGN儿童进展为ESRD的独立危险因素，ARRS可作为预测以MPO-ANCA为主的中国儿童AAGN进展为ESRD的选择指标。作者贡献声明：张沛、许超：酝酿和设计、实施研究、采集/分析/解释数据、起草文章；高春林、夏正坤：设计/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导；方香、张志强：研究指导、支持性贡献
参考文献略
本文编辑：廉珍珍
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
《中华实用儿科临床杂志》
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