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作者：苏雁1 洪慧敏1 赵倩1 伏利兵2 金眉1 郑胡镛3 曾骐4 马晓莉1通信作者：马晓莉，Email：mxl1123@vip.sina.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科；北京市儿童血液肿瘤重点实验室；儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院病理科，北京 100045；3国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心，北京 100045；4国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院胸外科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(5):377-381.引用本文：苏雁,洪慧敏,赵倩,等.纵隔生殖细胞肿瘤并发恶性血液病3例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(5):377-381.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201012-01606.
摘要
总结纵隔生殖细胞肿瘤（GCTs）并发恶性血液病（HM）患儿的临床特征及治疗预后。回顾性收集2014年11月至2018年9月北京儿童医院肿瘤内科收治的3例纵隔GCTs并发HM患儿的临床资料，检索截至2019年12月PubMed数据库及万方数据库的相关文献并进行文献复习。3例患儿为12～16岁男童，以纵隔占位起病，GCTs病理类型为畸胎瘤或卵黄囊瘤，予手术和化疗治疗。3例在GCTs诊断的5个月、9个月、31个月时分别发生了急性髓细胞白血病（AML）、骨髓增生异常综合征，予对症治疗，2例死亡，1例存活。共检索到英文报道病例135例，其中纵隔GCTs并发HM共127例（94.1%），其他部位GCTs并发HM共8例（5.9%）。文献报道的127例纵隔GCTs并发HM病例中，126例（99.2%）为男性，诊断GCTs的中位年龄为22岁（10～48岁）；GCTs病理类型包括畸胎瘤53例（41.7%），含畸胎瘤和/或卵黄囊瘤成分的GCTs共94例（74.0%）；HM类型中，AML共72例（56.7%），其中AML-M7共31例（24.4%）；GCTs与HM间隔中位时间为3个月（0～122个月），46例（36.2%）患儿2种疾病同时发生，85例（66.9%）在GCTs诊断的12个月内发生HM；可知生存状态的病例107例，其中存活13例（12.1%），死亡94例（87.9%），诊断HM后中位生存时间为2个月（0～48个月）。对于原发纵隔GCTs，尤其病理类型为卵黄囊瘤和/或畸胎瘤成分的青少年男性，需高度关注其HM倾向，此类患者预后极差，异基因造血干细胞移植是可选择的治疗方法。
关键词
纵隔；生殖细胞肿瘤；恶性血液病；白血病
生殖细胞肿瘤（GCTs）约占0～18岁儿童恶性肿瘤的3%。多数GCTs起源于睾丸、卵巢等性腺部位，2%～5%的GCTs发生于纵隔、腹膜后、骶尾部、颅内等性腺外部位［1］。纵隔GCTs临床表现独特，与恶性血液病（HM）之间的联系是一种公认的综合征［2-4］。纵隔GCTs并发HM给临床医师带来了独特挑战。本研究回顾性分析3例纵隔GCTs并发HM病例资料，并复习国内外文献报道，以期使临床医师更加了解GCTs相关HM的临床特征及治疗预后。
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临床资料1.1 一般资料 回顾性研究。例1，男，12岁，2014年11月出现右侧胸痛，胸部CT提示纵隔占位，2014年12月行纵隔肿物部分切除术，病理报告：卵黄囊瘤，免疫组织化学：广谱细胞角蛋白（CK）（+）,甲胎蛋白（AFP）（+）,胎盘碱性磷酸酶（PLAP）（部分+），生殖细胞肿瘤免疫组化抗体OCT 3/4（+）,增殖指数（Ki67）（70%+），CD117（－）,CD30上皮细胞膜抗原（EMA）（－）,癌胚抗原（CEA）（－）,S-100蛋白（－）,人绒毛膜促性腺激素（HCG）（－），波形蛋白（Vimentin）（－）。血常规：白细胞9.95×109/L，血红蛋白114 g/L，血小板226×109/L。AFP 22 391 μg/L，HCG<1.0 IU/L。骨髓常规、骨髓活检均未见肿瘤细胞；骨髓染色体46，XY。诊断纵隔非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NSGCT），于2015年2月开始化疗，续贯予1疗程PEB方案（博来霉素+顺铂+依托泊苷），3疗程C-PEB方案（环磷酰胺+博来霉素+顺铂+依托泊苷），AFP降至 11.84 μg/L。患儿于2015年5月行“纵隔肿瘤二次切除术”，病理：卵黄囊瘤化疗后改变。术后继续予3疗程C-PEB 方案，2疗程环磷酰胺+依托泊苷化疗,2015年8月结束全部化疗，依托泊苷累积剂量 3.96 g/m2。患儿停化疗后定期复查血常规、生化、AFP均正常，影像未见复发灶。2017年8月复查胸部CT稳定，生化、AFP正常，血常规：白细胞5.15×109/L，血红蛋白145 g/L，血小板107×109/L，中性粒细胞0.567。2017年9月患儿出现发热38.7℃，伴头痛、右下肢疼痛。血常规：白细胞43.17×109/L，血红蛋白131 g/L，血小板27×109/L。乳酸脱氢酶（LDH）1 782 U/L，尿酸 613.3 μmol/L，D-二聚体 12.174 mg/L。骨髓常规：可见原始细胞0.935。白血病免疫分型：R2区细胞0.916,表达：CD33、CD34、CD13、CD117、CD56，不除外非淋巴细胞表型。骨髓染色体：46,XY,t（9;11）（p22,q23）。白血病基因分型：可见MLL-AF9基因扩增。头颅CT：双侧大脑半球脑实质内多发脑出血。胸部CT：纵隔内未见复发灶，两肺中下叶肺动脉远段细小分支强化减弱，考虑小血栓，脾内多发斑片状低密度影，不除外梗塞。下肢B超：右小腿浅静脉完全型血栓伴静脉炎。患儿诊断急性髓细胞白血病-M5（AML-M5）、多发栓塞，予小剂量阿糖胞苷化疗及对症治疗，患儿白细胞仍进行性升高，于化疗3 d后死亡。例2，男，16岁，2018年7月出现咳血，胸片提示纵隔占位，行纵隔肿物穿刺活检，病理报告：恶性畸胎瘤，少量穿刺组织局部被覆消化道黏膜上皮、纤毛柱状上皮及表层脱落的复层上皮，上皮下见纤维、血管及不成熟间叶成份，细胞短梭形、胞质少、核异型明显，可见瘤巨细胞，有灶状坏死。免疫组织化学：CD34（+），S-100（－），鼠双微体（MDM2）（+），Ki-67（55%+），整合酶相互作用分子（INI-1）（+），磷脂酰肌醇蛋白多糖（GPC）-3（散在+），肌浆蛋白（Myogenin）（－），CK(AE1/AE3)（+）。血常规：白细胞9.8×109/L，血红蛋白 125 g/L，血小板301×109/L。AFP 103.55 μg/L，HCG <1.0 IU/L。纵隔磁共振成像：右侧胸腔内见类椭圆形混杂信号占位 13.2 cm×9.1 cm×12.2 cm，其内不规则长T1长T2信号及短T1混杂T2信号。骨髓常规及骨髓活检均未见肿瘤细胞，骨髓染色体46，XY。患儿诊断纵隔NSGCT，于2018年9月开始化疗，续贯予3疗程C-PEB方案，AFP降至 3.2 μg/L。2018年12月行纵隔肿瘤全切除术，术后病理报告：伴体细胞型恶性肿瘤的纵隔GCTs化疗后改变，本例为畸胎瘤伴肉瘤，见血管肉瘤、胶质母细胞瘤及横纹肌肉瘤成分，亦可见腺上皮、腺体及不成熟软骨成分。免疫组织化学：（1-4号切片）胶质纤维酸性蛋白（GFAP）（+），S-100（+），Ki-67（20%+），HCG（－），PLAP（－）；（1-6号切片）CD34（+），CD31（+），GFAP（+），葡萄糖转运蛋白GLUT-1（少量+），Ki-67（20%+）；（1-17号切片）结蛋白Desmin（+），CD68（+），Myogenin（+），肌调蛋白MyoD1（+），CD56（+），CD34（+），平滑肌肌动蛋白（SMA）（+），INI-1（+），CK（AE1/AE3）（+），S-100（－），CD3（－），Ki-67（5%+），甲状腺转录因子（TTF）-1（－），CD30（－），间变性淋巴瘤激酶（ALK）（－），CD20（－），CD117（－），突触素（Syn）（－）。术后继续予2疗程PEB化疗。2019年1月复查胸部CT稳定，血常规：白细胞4.71×109/L，血红蛋白111 g/L，血小板 204×109/L。生化、AFP均正常。2019年2月患儿出现发热，伴膝关节、腰部疼痛。血常规：白细胞 7.19×109/L，血红蛋白 75 g/L，血小板4×109/L。LDH 3 978 U/L，AFP 0.73 μg/L。骨髓常规：幼稚细胞0.715，胞体偏大，形状不规则，胞质量少，呈深蓝色，胞核染色质细腻，形状规则，核仁明显，可见伪足。白血病免疫分型：R2区细胞0.457,表达：CD33、CD7、CD41、CD56、CD13、CD38。R4区细胞0.346,表达：CD41、CD13。骨髓染色体54,XY,+Y,+1,+2,del(5)(q?),+add(6)(p21),add(7)(p13),+8,+der(9)?t(9;22) (q34.1;q11.2),+21,+22［5］；除以上核型，确认出由A型细胞克隆而来的染色体异常细胞49=2个细胞,50=1个细胞,51=1个细胞,52=2个细胞,53=1个细胞,54=8个细胞［15］。诊断急性巨核细胞白血病（AML-M7），予化疗，1个月后复查骨髓缓解，但纵隔肿瘤复发，继续予化疗2疗程，准备行异基因造血干细胞移植前死亡。例3，男，13岁，2018年9月出现咳血，胸部CT提示前纵隔占位，AFP 661 μg/L，尿酸498 μmol/L。血常规：白细胞12.69×109/L，血红蛋白127 g/L，血小板212×109/L，中性粒细胞 0.382，淋巴细胞0.320，单核细胞0.251。行纵隔肿瘤全切术，病理报告：囊实性未成熟畸胎瘤，免疫组织化学：（多部位）GFAP（均+），神经元特异性烯醇化酶（NSE）（均+），巢蛋白（Nestin）（均+），Ki-67（2%~35%+）。术后AFP 11.52 μg/L，血常规：白细胞15×109/L，血红蛋白102 g/L，血小板195×109/L，中性粒细胞 0.348，淋巴细胞 0.309，单核细胞0.290。血涂片：粒系核左移，偶见幼稚粒细胞，单核细胞比例0.290，可见病态，幼单核细胞0.010。骨髓常规：骨髓增生明显活跃，无核细胞∶有核细胞=1 000∶190，粒系增生活跃，核左移，原始粒细胞0.012，红系增生活跃，以中晚幼红为主，偶见畸形核，单核细胞0.076，其中幼单核细胞0.012。BCR-ABL基因阴性。骨髓免疫分型：R3为前体B细胞，占0.121；R6为单核细胞，占0.146，比例增高，部分细胞CD15表达缺失；R2为中性粒细胞，占0.479；R7为嗜酸细胞，占0.012；R5为有核细胞，占0.062。抗碱血红蛋白17.6%。患儿诊断纵隔NSGCT，给予PEB方案化疗6疗程，监测AFP正常，纵隔未见复发灶。监测尿酸390.0～556.8 μmol/L（正常值 142.0～420.0 μmol/L）；白细胞(13～36)×109/L，血红蛋白99～109 g/L，血小板(175～319)×109/L。患儿2019年6月（结束全部GCTs化疗后1个月余）复查，血常规：白细胞16.27×109/L，血红蛋白113 g/L，血小板161×109/L，中性粒细胞0.400，淋巴细胞0.380，单核细胞0.180，嗜酸细胞0.030；尿酸642 μmol/L。纵隔超声：右前纵隔可见5.2 cm×2.6 cm×4.8 cm 囊实性混杂回声包块，考虑复发灶。骨髓常规：骨髓增生明显活跃，粒系中幼粒阶段构成比减低，红系构成比大致正常，可见原始幼稚细胞0.120，其胞体偏大，形状不规则，胞浆量少，可见空泡、伪足。骨髓活检：骨髓增生明显活跃，髓系比例明显升高，幼稚前体细胞增多，红系及巨核系增生不明显。骨髓染色体48,XY,+X,+8［20］。患儿诊断（纵隔）GCTs复发、骨髓增生异常综合征（MDS），予化疗，并行造血干细胞移植。本研究通过北京儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：2017-k-54），患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 文献复习 以“生殖细胞肿瘤（germ cell tumors）”、“恶性血液病（hematologic malignancy）”、“白血病（leukemia）”为关键词，检索截至2019年12月万方数据库和PubMed数据库文献。检索到中文文献0篇，英文文献100余篇。筛选出有病例报告文献，删除重复报告病例，删除明确报告为治疗后继发恶性血液肿瘤文献，共检索到“生殖细胞肿瘤并发恶性血液病（或白血病）”英文病例135例，其中纵隔GCTs并发HM共127例（94.1%）（表1）［2,5-27］；纵隔以外部位GCTs并发HM共8例（5.9%）［28-30］。
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讨论纵隔GCTs病理类型包括精原细胞瘤（SGCT）和NSGCT，后者包括胚胎癌、畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌及混合GCTs［4］。2015年世界卫生组织胸腺肿瘤分类中，纵隔GCTs还包括伴恶性血液病的GCTs及伴体细胞型实体肿瘤成分的GCTs［31］。纵隔GCTs与HM相关性早已被认识到，1970年Sales和Vontz［12］首次报道了1例纵隔NSGCT并AML-M7病例。纵隔NSGCT有并发血液系统肿瘤的独特倾向，多数患者是青春期及年轻成年男性。欧美治疗中心报告了635例性腺外颅外GCTs，其中17例并发HM，均为纵隔NSGCT，而腹膜后GCTs及纵隔SGCT均未见HM发生［2］。本组3例患儿为12～16岁青少年男性，均为纵隔NSGCT。在本文检索到的135例GCTs并发HM病例中，94.1%为纵隔GCTs，其中99.2%为男性，诊断GCTs时的中位年龄22岁（10～48岁），GCTs病理类型中SGCT仅占 1.6%，绝大部分为NSGCT。GCTs表现通常早于HM，10%～30%的患者同时出现2种肿瘤，诊断纵隔GCTs后第1年内发生HM风险最高。Hartmann等［2］报道的17例纵隔NSGCT并发HM患者，71%的HM发生在GCTs诊断后第1年。本文检索到的127例纵隔GCTs并发HM数据显示，GCTs与HM中位间隔时间3个月（0～122个月），36.2%的患者2种肿瘤同时发生，66.9%的HM患者在GCTs诊断后第1年发生。本研究例1和例2分别在GCTs诊断后31个月、5个月发生了HM。例3在GCTs诊断同时即伴血常规白细胞、尿酸升高，骨髓增生明显活跃，可见幼稚粒单细胞及红系病态造血；在结束GCTs化疗后1个月，纵隔GCTs复发，骨髓可见幼稚细胞0.120，诊断MDS。目前尚不清楚为什么部分纵隔NSGCT患者会发生HM。研究表明，GCTs在出现明显血液系统恶性肿瘤之前就已产生了造血系统恶性细胞，在适宜刺激下发生HM［2,32］。多能原始生殖细胞和造血干细胞分享胚胎学同一起源部位——卵黄囊，在胚胎早期，两者具有共同的前体细胞。Orazi等［18］检测了6例纵隔NSGCT并白血病标本，4例在纵隔卵黄囊肿瘤成分中发现造血前体细胞，有CD34（+）早期细胞表达以及更成熟的粒系、单核系、红系、巨核系表达。包含3个不同分化胚层的畸胎瘤在适宜刺激下，畸胎瘤细胞可沿造血细胞系分化［2］。纵隔GCTs更常含有卵黄囊、畸胎瘤成分，可能导致纵隔GCTs并发HM发生率远高于其他部位。在本文检索的127例纵隔GCTs并发HM病例中，GCTs病理类型以畸胎瘤最常见，占41.7%，含有畸胎瘤和/或卵黄囊瘤成分的病例占74.0%。本组3例患儿，2例GCTs含畸胎瘤成分，1例含卵黄囊成分。染色体i(12p)是GCTs较特征性的遗传学改变［10,19,29,32］。Hartmann等［2］报道的病例中，38%骨髓发现i（12P）核型。Chaganti等［33］和Woodruff等［16］也报道了患者GCTs组织及骨髓均存在i（12p）核型。细胞遗传学信息表明，这2种不同的恶性肿瘤存在共同克隆起源。纵隔NSGCT并发的HM包括AML、急性淋巴细胞白血病（ALL）、MDS、组织细胞病、淋巴瘤、原发性血小板增多症等。其中AML是主要类型，涉及巨核细胞系的HM是该综合征的另一重要特征。Zhao和Dowell［3］对纵隔GCTs并发HM的报告显示，最常见HM是AML-M7，其次是伴明显巨核细胞分化的MDS、原发性血小板增多症。Hartmann等［2］分析显示，29%为AML-M7，29%为伴巨核细胞分化的MDS。本文检索到的127例纵隔GCTs并发HM病例中，AML占56.7%，其中AML-M7占24.4%，组织细胞病及噬血细胞综合征占18.9%。本组3例患儿，2例为AML（其中1例为AML-M7），1例为MDS。Wnt5B/Ca通路参与巨核细胞分化途径，Wnt5B和LRP6 (Wnt辅助受体)位于12p染色体上，GCTs多拷贝的12P和Wnt5B过表达可能导致白血病干细胞向巨核细胞系分化。GCTs肿瘤细胞可表达粒-巨噬细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子。上述机制可能导致来源于GCTs的HM有向巨核细胞、单核细胞或组织细胞分化倾向［3,34］。恶性肿瘤化放疗后可使第二肿瘤发病率上升。纵隔GCTs常用细胞毒药物包括顺铂、依托泊苷。研究显示，烷化剂（如顺铂）继发的白血病通常发生在化疗后5～7年，以AML-M1、AML-M2多见，多出现5号或7号染色体易位；拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂（如依托泊苷）继发白血病通常发生在化疗后2～3年，常见AML-M4和AML-M5，常伴11号染色体长臂易位，依托泊苷累计剂量>2 g/m2继发白血病风险明显增加［35］。然而，纵隔GCTs并发HM病例高发特征性i(12P)核型，本研究所总结66.9%病例在诊断GCTs后第1年出现HM，远远短于继发白血病时间间隔。从发生时间、细胞遗传学特征及HM类型方面来看，均难以用化疗导致的第二肿瘤解释。本组例2和例3均在GCTs治疗中出现HM，因此应为GCTs并发HM。例1为GCTs诊断后31个月发生AML-M5，发生白血病后骨髓染色体46,XY,t(9;11)(p22,q23)，患者依托泊苷累积剂量3.96 g/m2，因此例1不能除外拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂化疗后继发白血病的可能。对于纵隔NSGCT并发HM目前尚无治疗指南。对于多数异时性病例，患者通常接受标准GCTs治疗，随后接受HM治疗。但许多HM呈暴发性，患者经常在HM治疗前或治疗取得短暂缓解后，死于血液恶性肿瘤直接影响或并发症。对于GCTs和HM同步发生的患者，很难平衡这两种疾病的治疗。Hartmann等［2］对伴和不伴HM的纵隔NSGCT患者生存分析显示，17例发生HM的GCTs患者中位生存期仅14个月，在HM诊断后2年内均死亡；而不伴HM的GCTs患者中位生存期51个月，两者具有统计学差异。本文检索到的127例纵隔GCTs并发HM病例中，107例报道了生存情况，87.9%死亡，诊断HM后中位生存期2个月（0～48个月）。本组3例患者，例1在HM诊断后给予小剂量化疗，3 d后即死亡；例2在HM诊断后3个月死亡，因疾病进展没有机会接受造血干细胞移植；病例3诊断HM后给予化疗、造血干细胞移植，截至2020年5月30日仍存活。数据表明，纵隔NSGCT并发HM患者常规治疗效果差，预后极差，唯一存活的是部分接受异基因造血干细胞移植的患者。总之，对于原发纵隔NSGCT，尤其病理类型为卵黄囊瘤、畸胎瘤的青少年男性，需高度关注其HM倾向。所有诊断为纵隔NSGCT的患者均应常规进行骨髓检查，并在诊断GCTs后第1年密切监测血细胞计数，定期复查骨髓。纵隔NSGCT并发HM患者预后极差，异基因造血干细胞移植可能使部分患者获益。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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