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作者：靳雨婷 王淑臻 孙思敏 赵春燕 王凯通信作者：王凯，Email:13969171718@163.com作者单位：山东第一医科大学第一附属医院儿科，济南 250000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):462-465.引用本文：靳雨婷,王淑臻,孙思敏,等.ZBTB24基因突变致免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征2型1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):462-465.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201203-01844.
摘要
对2017年6月山东第一医科大学第一附属医院儿科收治的1例免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征（ICF综合征）2型患儿的临床及遗传学特点进行回顾性分析及文献复习。患儿，女，13月龄，因“反复感染1年”入院。体格检查发现鼻梁低平，眼距宽。体液免疫示免疫球蛋白G（IgG）、IgA和IgM均减少。基因检测发现该患儿存在ZBTB24基因的复合杂合突变：6号染色体上c.1237_1247del移码突变及c.460A>T无义突变。在中国知网、万方数据库及PubMed数据库（建库至2020年8月）以“ICF综合征”“免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常”“ZBTB24”为检索词，检索到符合条件的中文文献0篇、英文文献13篇，共24例患儿，其中面容异常以眼距过宽、内眦赘皮、鼻梁低平最常见，多数患儿存在反复呼吸道及消化道感染，患儿均存在不同程度的免疫球蛋白缺陷。24例患儿均存在ZBTB24基因突变，共发现16个突变位点，其中移码突变6个，无义突变5个，错义突变5个。ICF综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，典型临床表现为免疫缺陷及面部异常，可通过基因分析确诊。
关键词
免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征；ZBTB24；基因突变
免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征（ICF综合征）是一种由DNA修复缺陷导致的联合免疫缺陷综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，于1978年首次被报道，其主要临床表现为免疫缺陷、异常面容，其最重要的标志是着丝粒区域重复序列DNA的去甲基化导致的着丝粒不稳定［1-2］。最常见的有DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）基因突变引起的ICF综合征1型，ZBTB24基因突变引起的ICF综合征2型［3］。因该病较为罕见，临床上容易出现漏诊，现对2017年6月山东第一医科大学第一附属医院儿科收治的1例ZBTB24基因突变相关ICF综合征2型的临床及遗传学特点进行回顾性分析，并进行相关文献复习，以提高对ICF综合征的认识及重视。
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临床资料本文为回顾性研究。患儿，女，13月龄，因“反复感染1年”入院。患儿出生后反复多次因呼吸道及消化道感染住院治疗。患儿系第2胎第1产，足月顺产，出生体质量2.1 kg。父母体健，非近亲婚配，否认家族遗传代谢性疾病史，其母亲第1胎时孕2个月因“胚胎停育”流产。体格检查：体质量7.5 kg（低于健康同龄同性别儿童第3百分位数），身高70 cm（低于正常同龄同性别儿童第3百分位数）。面容异常，鼻梁低平，眼距宽，贫血貌。皮下脂肪薄。口唇略苍白，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音。心腹查体无特殊。肛门、外生殖器无异常。四肢肌力、肌张力正常。能独站，不能独走。实验室检查：血细胞分析示白细胞13.83×109/L，中性粒细胞比例0.349，淋巴细胞比例0.540，红细胞3.93×1012/L，血红蛋白88 g/L，平均红细胞体积73 fL，平均血红蛋白含量22.4 pg，平均血红蛋白浓度306 g/L，血小板575×109/L，提示存在中度贫血。免疫球蛋白定量测定示免疫球蛋白G（IgG） 1.88 g/L，IgA <0.262 g/L，IgM <0.168 g/L，IgE <19 IU/mL，提示IgG、IgA和IgM减少。血细胞簇分化抗原(CD)系列检测示CD3+ 64.26%，CD3+CD4+ 31.1%，CD3+CD8+ 33.23%，CD4/CD8 0.94，CD3-CD16/56+ 1.7%，CD19+ 33.34%，提示T淋巴细胞、B淋巴细胞计数正常，自然杀伤（NK）细胞计数偏低。骨髓涂片细胞学检测未见明显异常。遗传学检测：经患儿监护人知情同意后，对患儿进行免疫功能缺陷相关的基因检测。采用新一代目标序列捕获测序技术对患儿血液样本进行测序，并对该患儿及其父母的血液样本分别进行Sanger测序验证。结果检测到该患儿的ZBTB24基因存在2个杂合突变：染色体chr6-109796642-109796653上（转录本编号：NM_014797）核苷酸c.1237_1247del（缺失），导致氨基酸改变p.R413Gfs*15（移码突变），该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低，经家系验证分析，该患儿父亲该位点杂合变异，患儿母亲该位点无变异（图1）；染色体chr6-109802770上（转录本编号：NM_014797）核苷酸c.460A>T（编码区第460号核苷酸由腺嘌呤变异为胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.K154X（无义突变），该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低，经家系验证分析，该患儿父亲该位点无变异，患儿母亲该位点杂合变异（图2）。结合该患儿临床表现、病史、实验室检查及基因分析结果，该患儿确诊为ICF综合征2型。
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文献复习以“ICF综合征”“免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常”及“ZBTB24”为检索词在中国知网及万方数据库检索至2020年8月，检索到相关中文病例报道0篇，未见ZBTB24基因突变相关ICF综合征2型病例报道。以“ICF syndrome”“immunodeficiency，centromeric instability and facial anomalies syndrome”及“ZBTB24” 为检索词在PubMed数据库检索至2020年8月，并筛选出14岁以下儿童ICF综合征2型病例报道13篇，共24例患儿，其中男15例，女9例，14例为父母近亲婚配。平均诊断年龄7.55岁。在24例患儿中，1例无明显面容异常，8例对面容异常无具体描述，余15例存在面容异常的患儿中最常见的为眼距过宽、内眦赘皮、鼻梁低平等；主要临床表现为反复呼吸道感染及肠道感染；24例患儿均存在不同程度的免疫球蛋白缺陷；仅2例患儿体格及智力、运动、语言发育均正常，其余均存在不同程度的发育落后（表1）。24例患儿均存在ZBTB24基因突变，其中4例为复合杂合突变，共发现16个突变位点，其中6个移码突变，5个无义突变，5个错义突变（表2）。
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讨论ICF综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，于1978年首次报道［1］。从遗传学角度来讲，ICF综合征目前发现的有4种类型［2,4-5］：约56%的病例携带20q11.2染色体上DNMT3B基因的纯合或杂合突变，这是第一个明确的致病基因，即ICF综合征1型；约31%的患者在6q21染色体上存在ZBTB24基因突变，即ICF综合征2型［6-7］；细胞分裂周期相关蛋白7（CDCA7）基因的错义突变，即ICF综合征3型，约占6.5%；淋巴细胞特异性解螺旋酶（HELLS）的错义突变、无义突变，即ICF综合征4型，约占6.5%［8-9］。ICF综合征的主要特征是免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常三联征［2］。ICF综合征的免疫学缺陷主要表现为低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症，多数患者存在IgA、IgG、IgM缺陷，某些患者只有IgG亚类缺陷，未成熟B淋巴细胞增加，缺乏记忆B淋巴细胞（CD19+CD27+）［10-11］。因此，ICF综合征最主要的特征是由免疫球蛋白减少或缺失所导致的反复感染，感染主要集中在消化道和呼吸道，若在儿童早期未予及早的诊断及预防很容易死于致命性感染［3］。本例患儿出生后1年反复出现呼吸道及消化道感染，IgG、IgA和IgM均明显降低，明确诊断后建议定期予免疫球蛋白治疗。目前患儿一般状况可。ICF综合征的细胞遗传学特征为着丝粒不稳定，这些异常的染色体结构主要集中在1、9、16号染色体的着丝粒区域，与着丝粒区域卫星DNA上重复的CG二核苷酸序列（CpG）甲基化减少及重复去甲基化有关。ICF综合征2型在染色体着丝粒区域除了卫星DNA-2和卫星DNA-3的重复去甲基化，还存在α-卫星DNA的重复去甲基化［12-14］。ICF综合征的面部异常表现为多种类型，包括眼距过宽、鼻梁平坦、内眦赘皮、圆脸、朝天鼻、巨舌、小颌畸形和低位耳等，其中以前三者最为多见，少数患者会出现先天性发育畸形、恶性肿瘤等［2-3］。大多数ICF综合征2型患者均存在智力缺陷、运动和语言发育迟缓。对本例患儿后期随访发现，其同时存在身材矮小、智力发育落后、语言及运动发育迟缓。文献复习的24例患儿中仅2例患儿体格及智力、运动、语言发育均正常，其余均存在不同程度的发育落后。本研究诊断的此例患儿出生后反复多次呼吸道及消化道感染，面容异常表现为鼻梁低平、眼距宽，并有生长迟缓及运动发育的落后，入院后行免疫功能检查，发现IgG、IgA和IgM明显降低，细胞免疫也有一定程度降低，因患儿免疫功能缺陷并有异常面容及发育落后，考虑是否存在一些特殊的遗传代谢病，因此在征得患儿监护人同意后对患儿及父母进行了免疫缺陷相关的基因筛查。本研究通过新一代测序技术对该患儿进行免疫缺陷相关基因筛查发现该患儿ZBTB24基因存在2个杂合突变：c.1237_1247del，其父亲该位点杂合变异，其母亲该位点无变异；c.460A>T，其父亲该位点无变异，其母亲该位点杂合变异，因此该患儿诊断为ZBTB24基因复合杂合突变导致的ICF综合征2型。ZBTB24属于转录因子家族，其包括1个BTB区域、1个与DNA结合的A-T hook结构域和8个C2H2锌指结构域。研究表明ZBTB24高度表达于原始B淋巴细胞，作用于B淋巴细胞的分化，与ICF综合征2型患者免疫球蛋白产生减少有关［15-16］，而且ZBTB24可通过控制CDCA7的表达来调节人类T淋巴细胞凋亡，引起T淋巴细胞功能缺陷［17-19］。在ICF综合征2型患者中大部分是ZBTB24的无义突变，导致ZBTB24蛋白的完全缺乏［3,4］，少数因为碱基对的缺失影响数个基因，包括整个ZBTB24基因位点，这将导致移码突变、过早的出现终止密码子，影响下一个锌指结构域的一个高度保守的半胱氨酸［20］。ICF综合征2型的这些突变使BTB结构域完好，却使锌指结构域部分或完全却失，这些都突出了ZBTB24基因的锌指结构域在ICF综合征2型发病中的重要作用，其对蛋白质的正确定位起到重要作用，然而ZBTB24蛋白结构缺陷的程度与免疫缺陷和其他临床表现的严重程度无明显相关性［7,21-22］。目前对于该病的治疗仅限于对反复感染的预防及对症治疗，尚无特效治疗。ICF综合征患儿大多数通过静脉补充免疫球蛋白治疗，极少数患者可以进行成功的造血干细胞移植［23-24］。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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