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作者：李碧云 肖慧媚 裴铮 常燕群 刘芳 王林淦通信作者：常燕群，Email：cyq01@sina.com作者单位：广东省妇幼保健院康复医学科，广州 511400本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):456-459.引用本文：李碧云,肖慧媚,裴铮,等.NKX6-2基因纯合突变致痉挛型共济失调8型1例报告并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):456-459.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201010-01598.
摘要
NKX6-2编码一种涉及少突胶质细胞发生和发育的转录因子。近年来，NKX6-2基因突变被证实与一种严重的低髓鞘化性脑白质营养不良——痉挛型共济失调8型（SPAX8）有关。截至2020年3月24日，已有36例共涉及11种NKX6-2基因突变类型的SPAX8病例报道，但尚未见中国病例。本研究回顾性报道2019年10月广东省妇幼保健院康复医学科收治的第1例SPAX8中国患儿（男，2岁7个月），其携带一种新的纯合NKX6-2移码突变c.234dup(p.Leu79Alafs*?)，临床表现为严重的全面发育迟缓、四肢痉挛、眼球震颤、听力障碍和一些尚未见报道的眼部表型，如倒睫、双眼屈光不正和右眼视网膜变性。本研究同时报道了与先证者有类似症状但未进行基因检测的姐姐表型，并进行相关文献复习。本例报道扩展了SPAX8的基因型和表型谱。
关键词
痉挛型共济失调8型；NKX6-2基因；低髓鞘化性脑白质营养不良；突变
NKX6-2是一个同源盒基因，编码一种调节多种发育过程和髄鞘结侧区轴突-胶质相互作用的转录因子。NKX6-2在胚胎的颅神经和运动神经元及出生后的少突胶质细胞中表达［1］。NKX6-2与少突胶质细胞的发生和发育有关［2］，其表达产物与髓鞘基因启动子区的共有DNA序列5′-(A/T)TTAATGA-3′ 结合，影响少突胶质细胞的功能和调节髓鞘基因的表达［1,3］。近年发现NKX6-2基因突变与一种严重的低髓鞘化性脑白质营养不良有关［4-9］，迄今为止，已报道了36例NKX6-2基因相关性痉挛型共济失调8型（SPAX8）病例，但尚未见中国病例报道。本研究回顾性报道2019年10月广东省妇幼保健院康复医学科收治的第1例SPAX8中国患儿，并描述其姐姐的临床表型和复习相关文献，以期丰富临床医师对该病的诊治经验。
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临床资料回顾性个案研究。先证者，男，2岁7个月，4月龄时家属发现其不会竖头、抬头，7月龄时因仍不会竖头、抬头，不会翻身，不会独坐就诊。患儿系第4胎，第6产，足月剖宫产，出生时无产伤和窒息史，出生后听力筛查提示右耳听力障碍，6月龄时听力诊断提示双侧感音神经性耳聋。父母体健，非近亲结婚，患儿有2个姐姐和1个哥哥，其中1个姐姐有全面发育迟缓病史，余兄姐发育正常。患儿一般查体：生命体征平稳，心肺腹无特殊；专科查体：头围45 cm，前囟未闭，大小约2 cm×2 cm，竖头不稳，头控差，俯卧位不能抬头，能侧翻身，不能独坐，双手握拳，拇指内收，能吃手，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力偏高（Ⅰ 级，改良Ashworth量表测量），四肢肌力Ⅳ 级；双眼倒睫，双眼球水平震颤，对视差，追视追听欠灵活，能微笑，不能笑出声，发音少。辅助检查：血常规、血气、生化及代谢相关检验（包括串联质谱、乳酸、血浆氨等）均未见明显异常；听力检查提示双侧感音神经性听力丧失，但中耳和内耳磁共振成像（MRI）未见结构异常。眼底检查提示中枢性视力低下、双眼屈光不正、右眼视网膜变性。头颅MRI 示大脑半球、脑干和小脑白质弥漫性T2高信号和相对应区域的T1低-等信号；磁共振波谱分析（MRS）提示肌醇（mI）峰升高，胆碱（Cho）、肌酐（Cr）和N-乙酰天门冬氨酸（NAA）无明显异常（图1A~H、图1Ⅰ）。患儿脑电图结果未见异常。先证者姐姐在出生1年内即出现了严重全面性发育迟缓和痉挛性四肢瘫痪，现6岁，仍竖头不稳，俯卧位头能抬离床面，仍无有意义发音，且也有听力障碍。其母在其孕期期间曾有“先兆流产”史，但出生史无特殊。头颅MRI表现与先证者相似（图1a~h），但未行MRS检查。另外，先证者姐姐胸部CT提示左颈部及纵隔有一囊性肿块，被认为是淋巴管瘤（图1Ⅱ），但未进行活检证实。
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讨论SPAX8是2017年被Chelban等［4］首次报道并描述的一种常染色体隐性遗传病。根据发病年龄，患者预后可分为2种结局：严重类型即在新生儿期起病并进展迅速，表现为眼球震颤、严重痉挛性四肢瘫伴关节挛缩和脊柱侧弯、听力损害和视力损害，在儿童早期死亡；较轻类型即表现为在出生第1年内能正常获得早期运动里程碑，以后出现缓慢进展的伴锥体征阳性的复杂型痉挛性共济失调以及伴发育里程碑丧失的小脑体征［10］。截至2020年3月24日，已有36例共涉及11种NKX6-2基因突变类型的SPAX8病例报道，而SPAX8基因型-表型的相关性尚不明确。Chelban等［4］提出NKX6-2双等位基因截断突变似乎与小脑萎缩有关，并可能提示预后不良，而双等位基因截断突变和错义突变可能与年龄相关性表型有关。另外，同源盒区域中的双等位致病突变被认为与严重表型相关［4-5,7,9］。本研究总结了目前已报道的NKX6-2基因12种突变类型（包括本例患儿）和其涉及的表型，发现37例患者均出现运动发育迟缓，但其中6例c.121A>T纯合突变的患者认知功能正常，因此推测，NKX6-2基因的c.121A>T纯合突变可能与更好的认知结局相关。在已报道的案例中，大部分来自阿拉伯（17/36例），本研究患儿是第1例报道的中国人，其携带了一个未被报道的纯合突变c.234dup (p.Leu79Alafs*?)。与以往报道不同的是，这种存在于NKX6-2基因1号外显子上的纯合突变会造成终止密码子丢失，影响蛋白质翻译的终止，从而导致蛋白功能丧失。结合患儿的临床症状和影像学表现，SPAX8诊断成立。在已报道的患者中，30例有眼部症状，包括眼球震颤（25/30例）、斜视（6/30例）、视盘苍白（2/30例）、向下扫视（6/30例）、眼球活动受限（2/30例）、视神经苍白（4/30例）和视力损害（8/30例）。而本例患儿的眼部表型除眼球震颤外，还有倒睫、双眼屈光不正和右眼视网膜变性等尚未报道过的表型。因此，考虑到该病眼部受累的高发生率，建议此类患者应接受详细的眼科检查。SPAX8最常见的头颅MRI表现为累及脑室周围、苍白球、外囊、内囊、小脑脚、脑桥、中脑、丘脑和小脑齿状核等部位的髓鞘化低下。本研究中先证者MRI表现为与其临床表现相一致的双侧大脑、脑干和小脑白质对称性弥漫性受累。此外，先证者MRS结果显示mI峰升高，而Cho、Cr和NAA无明显异常，这些结果与Takanashi［11］提出的人类低髓鞘化疾病中的MRS特征相符。但由于其他已报道病例中缺乏MRS资料，目前尚不清楚SPAX8的MRS特征与其他低髓鞘化疾病是否存在差别。另外，先证者其中一位有类似症状的姐姐由于未进行基因检测，无法明确做出SPAX8的诊断，但由于高度怀疑其为SPAX8，本研究仍对其临床表现进行了描述。并且其胸部CT提示左颈部和纵隔淋巴管瘤的可能，这是之前案例从未报道过的。这个可疑的表型对临床医师可能有提示作用，即SPAX8患者有必要进行胸片或胸部超声检查来筛查类似病变。综上，SPAX8的特征与其他类型的低髓鞘化性脑白质营养不良相似，主要表现为全面发育迟缓、痉挛性四肢瘫及头颅MRI脑实质对称性弥漫性的T2高信号和T1低-等信号，部分伴听力障碍或视力损害。本研究报道了第1例因NKX6-2基因c.234dup(p.Leu79Alafs*?)纯合突变所致的SPAX8患儿，扩大了该病的基因谱；同时也是该病第1例报道的中国患儿，此患儿与其姐姐新报道的眼部症状和胸部CT发现可能有助于扩展NKX6-2突变的表型谱，作者建议临床诊断SPAX8的患者应进行更详细的眼科检查和胸片或胸部超声筛查。并且，综合分析已报道的案例，我们认为NKX6-2基因的c.121A>T纯合突变可能与更好的认知结局相关。另外，建议临床医师在遇到此类不能确诊的患者时，应积极进行基因检查来帮助临床诊断。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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