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作者：张洪伟 刘勇 高在芬 王萌 胡万冬 刘桂苓 张欢 金瑞峰通信作者：金瑞峰，Email：13953174587@163.com作者单位：济南市儿童医院神经内分泌科，济南 250022本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):454-456.引用本文：张洪伟,刘勇,高在芬,等.WWOX基因复合杂合变异致早发性癫痫性脑病1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):454-456.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201106-01729.
摘要
对2020年4月在济南市儿童医院神经内分泌科住院治疗的1例早发性癫痫性脑病患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿，男，1月龄时因“抽搐4 d”入院，发作形式为强直发作、强直痉挛发作，伴有喂养困难、体质量增长慢、全面发育迟缓，脑电图示多灶性放电、不典型高度失律，头颅磁共振成像显示髓鞘化落后，家系全外显子组测序示WWOX基因复合杂合变异，口服托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸钠发作控制不佳，发育明显落后。对于表现为早发性癫痫性脑病、全面发育迟缓的患儿，应尽早行基因检测，明确病因和预后，指导产前诊断和遗传咨询。
关键词
早发性癫痫性脑病；婴儿；WWOX基因
早发性癫痫性脑病（EOEE）是一组出生后数月内起病的癫痫综合征，其主要特点为难治性癫痫、严重脑电图异常和发育迟缓/智能障碍［1］。现报告1例WWOX基因复合杂合变异相关癫痫性脑病患儿，以提高对该病的认识。
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临床资料回顾性研究。患儿，男，1月龄时因“抽搐4 d”于2020年4月就诊于济南市儿童医院神经内分泌科。患儿入院前4 d（出生后27 d）出现抽搐发作，表现为意识丧失、双眼凝视、双侧上肢姿势维持，持续时间1 min左右，均为睡眠期发作，每日5~6次，在外未治疗。患儿系第2胎，第2产，胎龄40周自然顺产，出生体质量3.6 kg，母孕期无特殊病史，围生期无窒息、缺氧病史，家族史阴性。查体：体质量3.5 kg，头围35 cm，前囟5 cm×5 cm，头发稀少，圆脸，脸颊饱满，人中长，下颌小，皮下脂肪薄，心肺腹查体未见异常，四肢肌张力高，腱反射亢进，双侧拇指内收，双侧巴氏征阳性。实验室检查：血常规、生化、血浆乳酸、血浆氨、血尿质谱分析、眼底检查、脑脊液常规+生化均未见异常。脑电图示脑电成熟度延迟、多灶性放电（图1）；头颅磁共振成像（MRI）显示：髓鞘化落后、脑室局部略饱满，视觉诱发电位示双侧P100波幅略低、重复性欠佳；染色体核型分析无异常。家系全外显子组测序示WWOX基因复合杂合变异：c.108-1G>A（父源，图2）和1.14 Mb片段缺失（母源，图3）：chr16:77612522-78748376*1（包含NUDT7、VAT1L、CLEC3A、WWOX基因），结合患儿临床表现，判定为与患儿表型相关的致病性变异。根据患儿病史及实验室检查，初步诊断：癫痫、EOEE。给予托吡酯胶囊0.9 mg/（kg·d）口服，渐加量至 3.6 mg/（kg·d），发作略减少，2月龄时出现强直痉挛发作，复查脑电图示不典型高度失律（图1），托吡酯胶囊逐渐加量至7.2 mg/（kg·d），给予泼尼松［4 mg/（kg·d）］口服，2周后减量维持，2个月后停用，期间曾1个月无发作。4月龄时又出现发作，发作形式为强直发作、强直痉挛发作，遂加用左乙拉西坦口服液18.2 mg/（kg·d），逐渐加量至49.5 mg/（kg·d），丙戊酸钠口服液10.9 mg/（kg·d），逐渐加量至14.5 mg/（kg·d），仍频繁发作。末次随访6月龄，仍每日发作，发育无进步，体质量5.5 kg，身长 61 cm，头围41.5 cm，复查脑电图无改善（图1）。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：ETYY-2020235)，患儿监护人签署知情同意书。
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讨论WWOX是短链脱氢酶/还原酶蛋白超家族的成员，其包含2个N端的WW结构域、C端的1个短链脱氢酶/还原酶和1个核定位序列，参与生长、分化、骨骼类固醇代谢和肿瘤抑制等细胞过程，在中枢神经系统的各个部位都有高表达，包括大脑、小脑、脑干和脊髓，对神经退行性变有抑制作用，也有一部分位于线粒体中，执行氧化还原酶功能。编码WWOX的基因位于16q23.1-23.2，并跨越第二常见的脆性位点FRA16D，包含9个外显子。WWOX基因的体细胞变异在不同的人类癌症中被报道，它作为肿瘤抑制基因的作用已经被广泛地认识，而近几年发现其在中枢神经系统疾病，如癫痫性脑病、智力障碍和脊髓小脑性共济失调12型的发病中也起重要作用［2-3］。WWOX基因在2014年首次被确定与癫痫性脑病有关，也有学者称为WWOX基因相关的癫痫性脑病(WOREE综合征)，已报道的病例绝大多数癫痫起病年龄小于6个月［4-6］，符合EOEE的特征，本例患儿起病年龄为出生后27 d，与文献报道病例一致。目前WWOX基因变异致癫痫性脑病的机制尚不清楚，现有研究表明，WWOX在大脑皮质神经元和海马中高度表达，在神经元的发育、分化和保护中起关键作用，其功能丧失可导致神经元异常兴奋、神经元损伤和神经变性，涉及线粒体功能障碍和细胞凋亡，进而导致脑萎缩和体积丧失［7］。Hussain等［8］在WWOX基因敲除小鼠中观察到，WWOX缺失导致海马γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元数量显著减少，神经炎症活跃的征象，如小胶质细胞活化、星形胶质细胞增生及炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6（IL-6)的过度表达。WWOX基因变异致癫痫性脑病为常染色体隐性遗传模式，变异类型多为纯合变异和复合杂合变异。在目前报道的变异类型中，片段缺失较常见，这可能与WWOX基因跨越FRA16D脆性位点的结构有关，FRA16D为人类染色体第二常见的脆性位点，脆性位点在一些特殊情况下容易发生断裂、重排或基因重组。虽然目前报道病例数有限，但已发现其表型和基因变异类型有一定的相关性，纯合错义变异表型较轻，多表现为儿童期起病的小脑性共济失调伴癫痫和智力障碍，部分患者有下肢痉挛；基因型为错义变异和染色体微缺失的复合杂合变异患儿往往表现为严重发育迟缓和癫痫性脑病，但无小头畸形、痉挛性四肢瘫、头颅MRI异常；而双等位基因无效变异(无义、剪切位点和缺失)患儿表现为不同形式的严重中枢神经系统疾病，包括严重的全面发育迟缓、早发痉挛性四肢瘫痪、难治性癫痫、进行性小头畸形和生长受限，部分病例眼部受累（视神经萎缩、视网膜疾病）［4-6］。过早死亡多见于双等位基因无效变异的病例，未见于纯合错义变异的病例，其可能与功能缺失导致的癫痫的严重程度和神经功能障碍有关［5］。目前报道病例中，最小发病年龄为出生后1 d，最大发病年龄7个月［5］，本例患儿起病年龄为出生后27 d，基因变异类型为剪切变异和片段缺失，表型为EOEE、药物难治、生长受限、全面发育迟缓、痉挛性瘫痪，符合文献中报道的双等位基因无效变异较严重的表型［5］，患儿目前尚未出现脑萎缩、进行性小头畸形，可能与随访时间短有关，尚需要进一步的随访。WOXX基因变异导致的癫痫性脑病大多预后不佳，智力严重受损，对抗癫痫药物效果差，仅少数病例可控制发作，对该基因引起的癫痫性脑病目前只能采用对症药物治疗，尚需要进一步的研究。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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