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作者：王叶青 李科纯 杨颖 钱素云通信作者：钱素云，Email：syqian1211@163.com作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):530-533.引用本文：王叶青,李科纯,杨颖,等.儿童急性坏死性脑病预后及影响因素分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):530-533.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201116-01763.
摘要
目的 分析儿童急性坏死性脑病（ANE）的预后及其影响因素。方法 回顾性分析2012年3月至2019年2月首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科确诊ANE患儿的临床资料。对存活患儿进行定期电话或门诊随访，应用儿童整体表现分类量表评估患儿生存质量。采用t检验或秩和检验进行组间比较，COX风险回归分析预后的影响因素。结果 共纳入ANE患儿38例，男女比例为1.24∶1.00，中位发病年龄29.5（10.0～130.0）个月，中位随访时长27（15～96）个月。发病7 d、14 d、2个月总体生存率分别为57.9%、42.1%、34.2%；住院病死率为34.2%（13/38例），出院后1、3、12个月累计病死率均为68.4%（26/38例）。出院1年随访完全康复率为10.5%（4/38例）。单变量分析提示，入院前需要心肺复苏、入院格拉斯哥昏迷评分<5分、合并休克/脑疝/多脏器功能障碍并发症、肌酸激酶同工酶>100 U/L、乳酸脱氢酶>1 000 U/L、低白蛋白血症、高血糖、高尿素氮血症、凝血酶原时间延长和国际标准化比值升高均与不良预后相关（β=3.519、6.967、6.803、3.000、6.389、3.471、2.252、1.616、2.377、3.092、2.713、4.510，均 P<0.05）。大剂量甲泼尼龙［20～30 mg/（kg·d）］冲击治疗和丙种球蛋白（2 g/kg，分2～5 d静脉滴注）治疗是预后的保护性因素（β=0.625、0.405，均 P<0.05）。COX多因素生存分析显示，大剂量甲泼尼龙［20～30 mg/（kg·d）］冲击治疗是ANE患儿预后的独立保护因素［95%CI：0.449(0.213～0.944),P=0.035］。结论 早期应用大剂量甲泼尼龙冲击和丙种球蛋白治疗可能有助于改善ANE患儿临床结局。遗留神经系统后遗症的患儿应积极行康复治疗，生存质量可能逐步改善。
关键词
儿童；急性坏死性脑病；治疗；预后；生存分析
急性坏死性脑病（ANE）是1995年由Mizuguchi等［1］提出的一种罕见且凶险的急性脑病。本病起病急、进展快，临床以发热后迅速出现抽搐、意识不清等脑功能障碍为主要表现，多伴休克、多脏器功能障碍综合征（MODS）、弥散性血管内凝血（DIC）等严重并发症。部分研究认为静脉注射糖皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换治疗可能改善预后，但目前尚无统一治疗方案［2-3］。儿童ANE病死率高达30%以上，其中约70%的患儿在发病1周内死亡［4］，幸存者多遗留严重的神经系统后遗症，完全康复者不到10%［5］。由于儿童ANE发病率低，其预后分析相关研究较少。本研究旨在分析儿童ANE预后及相关影响因素，以期提高临床医师的诊治水平。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选择2012年3月至2019年2月首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科确诊的ANE患儿。纳入标准：(1) 发病年龄28 d～18岁；符合Mizuguchi等［1］提出的ANE诊断标准；(2)存活患儿定期随访12个月以上。排除标准：（1）与ANE不相关原因导致死亡者（如意外伤害等）；（2）失访患儿。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院机构审查委员会（IRB）批准（批准文号：2020-Z-024），并豁免患儿监护人知情同意。1.2 方法 以患儿发病为观察起点，以患儿死亡或存活患儿随访至出院后12个月为观察终点，具体观察指标如下。1.2.1 临床变量 性别（男/女），年龄（≤3岁，>3岁），基础疾病（有，无），入院格拉斯哥昏迷评分（GCS）［6］（<5分，≥5分），流感病毒感染（是，否），脑干受累（有，无），合并休克/脑疝/MODS/DIC（有，无），入院前需要心肺复苏（是，否）。1.2.2 实验室及影像学变量 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）（正常5～40 U/L，轻中度升高>40～1 000 U/L，重度升高>1 000 U/L）［7］，乳酸脱氢酶（LDH）（正常0～295 U/L，轻中度升高>295～1 000 U/L，重度升高>1 000 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）（正常0～25 U/L，轻中度升高>25～100 U/L，重度升高>100 U/L），脑脊液蛋白（正常0～4 g/L，轻中度升高>4～10 g/L，重度升高>10 g/L）。其余以下实验室指标按数值降低、正常、升高分组：白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血氨、血糖（GLU）、尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）、白蛋白、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FIB）、部分凝血活酶时间（APTT）。头颅影像学是否有脑干受累。1.2.3 治疗变量 甲泼尼龙［按不同治疗剂量分为2 mg/（kg·d）、10 mg/（kg·d）、20～30 mg/（kg·d），共3个治疗组］、丙种球蛋白（静脉滴注）、血浆置换治疗。1.2.4 结局变量 患儿生存状态、生存时间。对出院存活病例进行电话或门诊随访，记录其出院后28 d、3个月、12个月的生存状态，并采用《儿童整体表现分类量表》（POPC量表）［8］对生存质量进行评估：1分：良好；2分：轻度异常；3分：中度异常；4分：严重异常；5分：昏迷或植物状态；6分：死亡。1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对资料进行统计分析。计数资料用例数或百分比表示，组间比较采用Fisher′s精确概率法。正态分布的计量资料采用x̄±s表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料采用中位数（P25，P75）或中位数（最小值～最大值）表示，组间比较采用秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-Rank检验。预后影响因素的探讨采用COX风险回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般资料 共纳入ANE患儿38例，男女比例为1.24∶1.00，中位发病年龄29.5（10.0～130.0）个月，中位随访时长27（15～96）个月。38例患儿均完善头部计算机断层扫描（CT）检查，均以对称性丘脑受累为典型改变，24例（63.2%）伴脑干受累。16例完善头颅磁共振成像（MRI）检查，均提示丘脑受累，11例（45.8%）伴脑干受累。患儿均无毒物及特殊药物接触史。15例患儿进行全外显子基因检测，发现RANBP2杂合突变6例，其中1例为复发性ANE（突变位点：p.T585M）。38例患儿中，死亡26例，存活12例，死亡患儿与存活患儿的性别、中位年龄、患基础病及发病前半年内曾接种流感疫苗的例数相比，差异均无统计学意义（均 P>0.05）。2.2 总体预后及生存情况 12例患儿好转出院且长期存活；13例放弃治疗后出院，均于出院3 d内死亡；13例（34.2%）于住院期间死亡。累计病死率为68.4%（26/38例）。Kaplan-Meier法分析发病后7 d、14 d、2个月总体生存率分别为57.9%、42.1%、34.2%，生存曲线见图1。存活患儿均按医嘱行长期康复治疗，中位随访时长27（15～96）个月，随着随访时间延长，患儿POPC评分逐渐好转，完全康复患儿比例逐渐增加，出院1年随访完全康复率为10.5%（4/38例）（表1）。
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讨论以往文献报道［4］，ANE病死率为30%~70%，仅10%左右的患儿能完全康复，幸存者常遗留严重神经系统后遗症。本研究中，ANE患儿出院病死率为34.2%，与Lee等［9］报道的数据接近。但出院1个月内累计病死率达68.4%，高于以往报道［4］，可能与本组患儿多为外院转诊患儿，部分患儿入院前已发生脑疝或心跳呼吸骤停有关，仍需扩大样本量并行多中心合作进一步研究。目前，国内外报道的ANE完全康复率为0~30%［4，9-10］。本研究对存活患儿随访至出院后12个月，发现10.5%的患儿完全康复，推测不同研究间的数值差异是由于研究样本量、随访时长、纳入患者病情严重程度、治疗方法不同造成的。结合本组患儿出院后1个月、3个月、12个月生存质量逐步好转的情况，作者认为部分ANE患儿的神经系统后遗症可能随时间推移逐渐减轻甚至消失。因此，遗留神经系统后遗症的患儿应积极行康复治疗，可能逐步改善生存质量。本研究发现，CK-MB>100 U/L、LDH>1 000 U/L、低白蛋白血症、高血糖、高尿素氮血症、PT延长和INR升高均提示死亡风险增加，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。尤其是入院GCS<5分、入院前需心肺复苏、合并休克、脑疝和MODS的患儿预后更差，死亡率接近100%。对于存在以上情况的ANE患儿，医师需提高警惕。回顾近年的研究报道，血清转氨酶增高和脑脊液中蛋白质显著增高者被认为预后较差［11］。本研究发现，随着转氨酶与脑脊液蛋白升高，病死率增加，但差异并无统计学意义。另外，有学者认为病变累及大脑、小脑及脑干者也影响预后［12］。本研究分析显示，脑干有无受累与预后相关性无统计学意义，这与以往报道不一致，考虑可能为样本量偏小导致结果存在偏倚。本研究发现，甲泼尼龙［20～30 mg/（kg·d)］治疗 是ANE患儿预后的独立保护因素。使用丙种球蛋白（2 g/kg，分2～5 d静脉滴注）治疗可能有利于改善预后。因ANE具体病因及发病机制仍不明确，目前仍无特效治疗方法。大部分研究认为病毒感染诱发的“细胞因子风暴”参与了该病的发病过程。在流感介导的ANE中，存在多种细胞因子水平升高，其中以白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α升高最为显著［13］。高浓度的IL-6具有神经毒性，可能导致大脑神经元受损，故被认为是向脑病进展的预测因子；高浓度TNF-α可破坏中枢神经系统的内皮细胞，导致通透性增加，引起脑细胞水肿［14］。而过度的免疫反应可以提高IL-6和TNF-α基因转录水平，进一步诱导细胞凋亡和内皮损伤［13-14］。另一方面，高浓度的细胞因子也可通过胰蛋白酶的作用和基质金属蛋白酶-9的激活，增加血管通透性，破坏血脑屏障，从而导致脑组织水肿、出血和坏死［15］。结合以上机制，抑制细胞因子的产生或快速清除细胞因子以减少其对机体的破坏作用可能为有效治疗方案。多数研究认为，静脉注射糖皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换可通过调节免疫、清除细胞因子有效治疗ANE［3］。也有学者提出甲泼尼龙［30 mg/（kg·d）］冲击治疗ANE［16］。但具体治疗剂量、疗程及是否联用尚未达成国际共识。综上，儿童ANE病情进展快，病死率高，早期应用大剂量甲泼尼龙冲击和丙种球蛋白治疗可能有助于改善临床结局，但推荐治疗剂量、疗程及是否联用尚无定论，仍需扩大样本量并开展随机对照试验进一步研究。本研究不足之处在于为单中心回顾性研究，样本量有限，且自变量之间存在多重共线性，故未将全部有统计学意义的自变量纳入多因素COX回归模型，需要对多因素分析结果行进一步验证。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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