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作者：王丹虹1 陈秀灵1 朱建萍2 逯军1通信作者：逯军，Email:Lu139762@163.com作者单位：1中南大学湘雅医学院附属海口医院儿童医学部，海口 570208；2中山市博爱医院儿科，中山 528400本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):549-551.引用本文：王丹虹,陈秀灵,朱建萍,等.ASPH基因新发纯合突变致Traboulsi综合征1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):549-551.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210223-00215.
摘要
对2019年11月中南大学湘雅医学院附属海口医院诊断的1例Traboulsi综合征患儿临床资料进行回顾性分析。患儿，女，9岁，因“视力下降3年”就诊，主要表现为晶状体异位合并特殊面容，家系基因检测提示患儿ASPH基因c.1126C>T位点纯合突变，父母为致病基因携带者，诊断为Traboulsi综合征。该病临床表现不典型，掌握其诊断要点，有助于提高临床诊治水平。c.1126C>T突变位点国内外均未见报道，为新发现的ASPH基因突变类型，丰富了ASPH基因谱。
关键词
Traboulsi综合征；晶状体异位；ASPH基因
Traboulsi综合征，也称之为Shawaf-Traboulsi 综合征，是近年来发现的一种由ASPH基因突变所致的常染色体隐性遗传病，主要临床特征为晶状体脱位、眼前节滤泡等眼部异常，部分病例合并异常面容，也有文献称之为FDLAB综合征（面部畸形、晶状体脱位、前节异常和自发滤泡）［1］。本病国内外罕见，尚未见国内文献报道。本研究报道2019年11月中南大学湘雅医学院附属海口医院确诊的1例9岁Traboulsi综合征患儿，总结其临床表型和基因特点并进行文献复习，以提高临床医师对本病的认识及诊治水平。
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临床资料回顾性分析。患儿，女，9岁，因“视力下降3年”就诊。患儿近3年出现视力进行性下降，在当地医院完善眼部超声提示晶状体半脱位。无戴镜史，无眼部外伤史、无眼部手术病史。患儿为第1胎，第1产，足月顺产，出生后情况好，无窒息及产伤病史。父母非近亲结婚，均体健，否认家族性遗传性病史。查体：一般状态良好，身高126 cm，上肢跨长/身高为1.01，体质量24 kg，特殊面容，鼻梁高尖，小下巴，缩颌（图1），心肺腹部查体无特殊，四肢、躯干骨骼细长。眼科检查：右眼裸眼视力0.05，左眼裸眼视力0.10，右眼最佳矫正视力 0.05，左眼最佳矫正视力：0.30；双眼结膜无充血，角膜透明，前房清、深度可，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常，散瞳后直径约10 mm，虹膜纹理清，双眼晶状体无色透明、双眼晶状体向下半脱位（图2），可见赤道部和稀疏的悬韧带，玻璃体无异常，视网膜平，视盘界清，色淡红，黄斑反光清，双眼底可见少许钙化灶。辅助检查：眼部超声提示晶状体半脱位，彩色眼底照相：视盘圆，边界请，色淡红，视杯/视盘（C/D）=0.3（0.3~0.5），视网膜血管走向正常，眼底动静脉管径比例（A∶V）=2∶3，动静脉管径均匀，黄斑、视网膜中心凹反光明显，未见异常，双眼可见少许钙化点（图3）。心脏彩超：主动脉窦部稍增宽，主动脉瓣稍增强，回声稍增强并少量返流，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣少许返流，左心功能未见异常。外周血染色体核型分析未见异常。
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讨论Traboulsi综合征目前世界范围内报道的病例较少。以“晶状体异位”“Traboulsi syndrome”“lens ectopia”“ASPH”分别作为检索词，检索PubMed、中国知网、万方、维普数据库至2021年2月文献，世界范围内仅10篇报道，共26例患者，加上本研究的案例，共27例患者，其中12例患者进行了基因检测。最早由Shawaf等［2］于1995年报道了黎巴嫩1个近亲婚配家族中6例患者存在晶状体异位、非创伤性结膜囊肿，伴特殊面容；2001年Haddad等［3］与2013年Mansour等［4］又分别报道了另1个黎巴嫩近亲家庭及1个孤立的患者均有类似的症状，之后作者建议将这个疾病命名为Traboulsi 综合征。2014年Patel等［1］通过对3例Traboulsi综合征患者进行全外显基因检测，将疾病位点定位到8q12染色体，并在ASPH基因中发现了致病的纯合突变。目前确诊的病例大多发生在黎巴嫩、秘鲁、沙特阿拉伯的近亲婚配家庭，仅 2019年Nainesha等［5］报道的英国第1例Traboulsi综合征患者父母无血缘关系。本研究报道的先证者于3年前即出现视力进行性下降，就诊后发现存在晶状体半脱位、特殊面容（鼻梁高尖、小下巴、缩颌），四肢细长，全外显子测序提示ASPH基因 c.1126C>T存在新发纯合突变，故Traboulsi综合征诊断明确。父母均为致病基因携带者，非近亲婚配。本研究先证者基因检测提示患儿ASPH基因c.1126C>T位点存在纯合突变，该变异为无义突变，使所编码蛋白质第376位氨基酸由精氨酸（Arg）变为终止密码子，预计会产生截短表达的蛋白质而丧失其正常功能。人类基因突变数据库（The Human Gene Mutation Database，HGMD）未见其相关文献收录， ESP6500siv2_ALL、千人基因组（ 1000g2015aug_ALL）和dbSNP147数据库均未见收录。根据美国遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南评估为致病性突变。据研究，ASPH催化天冬氨酸和天冬酰胺表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）蛋白结构域的羟基化，包括蛋白C、凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ、补体C1R和C1S、几种酪氨酸激酶受体以及细胞外基质的结构蛋白等，但具体的生物学功能尚不清楚，也不清楚该基因突变如何影响表型［6］。该基因位于8q12.1，含25个外显子，编码的天冬氨酸羟化酶能使含EGF结构域蛋白的天冬氨酸和天冬酰胺残基羟基化。许多能够导致晶状体脱位的孟德尔遗传性病中均会存在EGF域的表达，因此推测该疾病中导致晶状体脱位的机制可能是因为EGF羟基化作用受到了干扰。有学者对小鼠胚胎的ASPH基因进行检测，发现该基因不仅在眼睛中表达，在鼻子和四肢也有表达，这与Traboulsi综合征表现相一致［1］。该病最重要的特征即晶状体异位，其次部分病例会合并结膜滤泡。晶状体异位最常见的原因为创伤，但也可能与某些疾病有关。最常见导致晶状体异位的综合征有马凡综合征、高胱氨酸尿症、Weill-Marchesani综合征等。马凡综合征的主要特征为晶状体异位、主动脉根部扩张、腰骶部硬脊膜扩张、骨骼改变以及阳性家族史，但本例中先证者无骨骼或心血管异常，家族史阴性，未检出可导致马凡综合征的FBN1、TGFBR1或TGFBR2变异。高胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，患者出现晶状体脱位的同时可有智力低下、癫痫、发育迟缓，青少年期开始出现骨质疏松等，该病例中患儿无上述表现，不支持该诊断。Weill-Marchesani综合征是一种结缔组织病，通过常染色体显性和常染色体隐性方式遗传，90%的病例存在晶状体脱位，其临床特征为躯体矮粗、四肢较短、关节僵硬，也不符合该病例的临床表现。该患儿存在特殊面容。虽然文献提示面部特征是诊断该病的重要线索之一，如长脸、眼睑下斜、高而窄的鼻脊、颧骨发育不全、牙列拥挤、错颌、后颌等，但 Nainesha等［5］报道的英国先证者及其同胞仅有面部轻度不对称。故特殊面容能够帮助提示临床医师考虑该疾病，但不能以此为确诊条件之一。还有一些患者被发现存在漏斗胸、外翻肘、平足、关节松弛、四肢细长，但并非每个病例均出现。关于Traboulsi综合征的治疗目前仅停留在对症处理，主要的治疗重点为眼科的专科治疗。文献报道的英国先证者在病程中逐渐出现高眼压，最初用局部药物治疗，最终接受了双侧晶状体切除术，其弟弟眼前房变浅，存在青光眼的风险，治疗计划为预防性外周虹膜切除术［5］。另1例先证者10岁出现视力问题，18岁时做了双眼晶状体摘除术后植入了人工晶状体［1］。本研究病例目前正在眼科随访中。综上所述，该患儿可能为第1例Traboulsi综合征的中国儿童患者。对于以晶状体异位为典型表现的患儿，如果存在特殊面容，不存在心脏系统并发症，则需要高度警惕是否存在该综合征的可能，建议完善基因检测，早期诊断，以提供更适合的医疗策略及更准确的家庭遗传咨询。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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