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作者:赵盼 丁金金 田培超 王越 樊彩芳 麦子荆通信作者:田培超,Email:Tianpeichao@126.com作者单位:郑州大学第一附属医院儿科,郑州 450052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):546-549.引用本文:赵盼,丁金金,田培超,等.早发型伴脑干和脊髓受累及乳酸升高的脑白质病1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):546-549.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201024-01657.
摘要
回顾性分析2020年6月于郑州大学第一附属医院确诊的1例婴儿期起病的伴脑干和脊髓受累及乳酸升高的脑白质病(LBSL)患儿的临床资料。患儿,女,1岁2个月,因“发育落后10个月,间断抽搐1个月”就诊;体格检查:四肢肌力Ⅲ级,肌张力稍高,双侧膝腱反射活跃,双侧跟腱反射正常,双侧巴氏征阳性;头颅磁共振成像(MRI)示双侧大脑半球萎缩并弥漫性异常信号;全外显子基因检测结果显示患儿DARS2基因发现2处杂合变异。中国人群尚未见早发型LBSL基因变异患儿的报道,国外文献共检索到6篇相关病例报道,患儿均有精神运动发育障碍及其他脑病表现,均发现头部影像学受累及DARS2基因变异。因此,对发育落后、癫痫及头颅MRI示双侧大脑半球弥漫性异常信号的患儿,建议行基因检测明确诊断,指导产前诊断及遗传咨询。
关键词
脑白质病;脑干和脊髓受累;乳酸增高;早发型;DARS2基因
伴脑干和脊髓受累及乳酸增高的脑白质病(LBSL)是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经系统疾病,其临床特征主要为儿童或青少年期(少数成年期)起病的缓慢进展的小脑共济失调、痉挛和脊髓后索功能障碍,少数可出现癫痫、认知功能低下、意识障碍等,平均起病年龄4~15岁,病情进展一般缓慢,大多数患者的预期寿命可能是正常的[1]。但多数婴儿期发病者是例外,其特点是更显著的大脑异常、快速神经功能衰退和更严重的残疾,甚至可能会早期死亡[2]。现回顾性分析2020年6月郑州大学第一附属医院诊断的1例DARS2基因突变所致的婴儿期起病的LBSL的临床特征、分子遗传学特点及文献复习,以提高临床工作者对该病的认识。
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临床资料回顾性分析。患儿,女,1岁2个月,因“发育落后11个月,间断抽搐1个月”就诊,患儿11个月前因“发育落后”在外院诊治,查头部磁共振成像(MRI)提示双侧大脑半球异常信号,1个月前无明显诱因反复抽搐,予丙戊酸钠口服仍有间断抽搐,为求进一步诊治于2020年6月至郑州大学第一附属医院门诊就诊。患儿系试管婴儿,足月顺产,无新生儿窒息或宫内窘迫,出生体质量2.8 kg,出生后母乳喂养,1岁会竖头、不稳,不会说话。体格检查:头围45 cm,体质量10 kg,反应迟钝,不认人,抬头不稳,不能独坐,不会追视、追听,四肢肌力Ⅲ级,双侧膝腱反射活跃,双侧巴氏征阳性。头颅MRI:(1)双侧大脑半球萎缩(皮层和白质均萎缩);双侧大脑皮质和白质均呈弥漫性长T1长T2信号。(2)双侧小脑齿状核对称性不均匀长T1长T2信号。(3)左侧额顶叶可见囊肿样改变。(4)壳核、丘脑、脑干未见异常(图1)。
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文献检索分析以“脑白质病、DARS2基因、早发型”或“leukoencephalopathy、DARS2 gene、early-onset”为检索词查阅万方数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库, PubMed数据库、Medline生物医学数据库(截至2020年10月),共检索到6篇10例DARS2基因变异所致早发型LBSL患者[3-8]。国外文献中10例患儿和本例先证者共11例患儿的一般情况及基因结果见表1,影像学结果见表2。
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讨论LBSL是一种罕见的常染色体隐性遗传性脑白质病[9],多起病于儿童期和青少年期,少数在婴儿期或成年期起病,以缓慢进展的共济失调、痉挛、脊髓后索功能障碍为突出的临床表现,此外还包括构音障碍、癫痫、认知下降、括约肌功能障碍伴冲动性尿失禁、脑乳酸酸中毒等表现[10]。婴儿期起病者可表现为精神运动发育迟缓、小脑共济失调、早期肌张力低或痉挛,少数可有癫痫发作[5]。该患儿临床表现为精神发育迟滞、运动及语言发育迟缓、癫痫发作,与国外报道的婴儿期起病患儿临床表现相符[5]。LBSL的影像学表现较为独特,Scheper等[11]最初总结了38例患者的影像学资料,提出了LBSL的MRI诊断标准。既往也有报道婴儿期起病的患儿头部MRI表现不完全符合MRI诊断标准,早发型LBSL的影像学均有双侧大脑白质非均质异常信号,部分有脊髓后索或延髓锥体束异常信号,少数有颅内钙化灶或囊肿样变,未明确有无皮质萎缩[7]。可以假设以后可能有更多的DARS2基因突变患者可能被证实不完全符合MRI诊断标准。LBSL是常染色体隐性遗传病,致病基因是DARS2基因,位于1q25.1,基因产物为线粒体天冬氨酸tRNA 合成酶(mt-AspRS),mt-AspRS的功能是将线粒体内的天冬氨酸结合到其对应的tRNA上,mt-AspRS缺陷影响线粒体蛋白的合成而导致疾病的发生[12]。有学者提出错义突变可降低mt-AspRS的表达和酶活性、阻碍 mt-AspRS完成蛋白结构的二聚化过程[13]。亦有学者研究证实DARS2缺失会导致蒲肯野细胞退行性变[14]。本研究患儿DARS2基因测序发现2处变异,分别为第2外显子c.149G>A(p.R50Q)和第16外显子c.1723G>A(p.A575T),上述突变国际上均未见报道。国外报道的早发型LBSL患儿随访后约半数在早期死亡,提示早期发病可能预后不良。LBSL需与其他脑白质病相鉴别:(1)伴脑干与脊髓受累以及下肢痉挛的髓鞘发育不良:该病与LBSL相似,为常染色体隐性遗传病,致病基因为DARS,其编码细胞质AspRS,该病常始于婴幼儿期的发育落后、痉挛性瘫痪、认知相对正常,头颅MRI病变特点与LBSL类似,基因检测可协助鉴别。(2)髓鞘低下性脑白质营养不良:是一类中枢神经系统白质髓鞘形成障碍性疾病,是遗传性疾病,分多种亚型,其中HLD3型婴儿期起病,合并癫痫、喂养困难、发育落后、小头畸形等,神经影像学提示脑萎缩和髓鞘化低下,基因检测可发现致病基因突变[15]。综上,本研究首次诊断国内早发型LBSL,发现了2个未见报道的DARS2基因变异位点,丰富了DARS2基因变异数据库,同时通过本例及文献报道,增强广大医师对LBSL的认识。该疾病的确诊依赖于MRI检查及基因学诊断,因此对于该类疾病应及早完善基因学检查明确病因,以便于明确诊断、判断预后,同时对受累家庭提供遗传学咨询。
参考文献略(制作:新乡医学院期刊社网络与数字出版部)
《中华实用儿科临床杂志》
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