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作者：牟鑫 王又平 冯晋楠 武辉通信作者：武辉，Email:wuhui@jlu.edu.cn作者单位：吉林大学第一医院新生儿科，长春 130000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):543-545.引用本文：牟鑫,王又平,冯晋楠,等.新生儿ANK3基因突变致先天发育异常1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(7):543-545.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201104-01717.
摘要
对吉林大学第一医院新生儿科2019年5月确诊的1例伴ANK3基因杂合突变的先天发育异常患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿，女，10 min，因“出生窒息，复苏后10 min”就诊，患儿呈特殊外貌，自主呼吸少，无吞咽功能，肌张力极低，原始反射未引出，振幅整合脑电图（aEEG）提示暴发抑制（BS）背景活动，BS(+)，下边界2 μV,上边界50 μV，无睡眠觉醒周期，未见惊厥发作，原始脑电图暴发段见较多机械样刷，印象：重度异常aEEG。采用高通量测序基因检测发现患儿基因存在ANK3基因c.4183(exon33)C>G及c.8239(exon37)C>T杂合突变，均未见报道。本病例丰富了ANK3基因突变的临床表型，有利于对该基因的认识与研究。
关键词
先天发育异常；ANK3基因；常染色体隐性精神智力发育迟滞37型；婴儿，新生；基因突变
ANK3是一种编码合成连接蛋白G (ank G)的基因，ank G主要介导膜蛋白与肌动蛋白细胞骨架的结合。目前已有的研究［1-4］显示ANK3基因变异主要与神经发育障碍有关，包括智力障碍、自闭症、精神分裂症和双相情感障碍。近几年此基因突变导致常染色体隐性精神智力发育迟滞37型（MRT37）被报道。本病例报道1例吉林大学第一医院新生儿科2019年5月确诊的ANK3基因突变致先天发育异常患儿的临床特点、辅助检查、诊疗过程及基因检测结果，以提高对该基因的认识。
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病例资料1.1 一般资料 回顾性研究。患儿，女，10 min，因母孕34+5周，出生窒息，复苏后10 min入吉林大学第一医院新生儿科治疗。系第1胎第1产，母孕34+5周因胎动减少及胎心增快选择性剖宫产分娩（胎心率170次/min ，胎心监护无应激试验非反应型，胎儿生物物理评分6分），出生体质量2.07 kg，胎盘、脐带、羊水未见异常，出生后无自主呼吸，无肌张力，皮肤发绀，心率正常，Apgar 1 min评分3分，给予面罩复苏囊正压通气30 s后仍无自主呼吸，复苏后患儿皮肤颜色红润，心率正常，Apgar 5 min评分5分。其母孕期产检无异常，父母体健，非近亲结婚，家族中无类似病史。入院查体：头围31 cm（位于第3百分位数），前囟小，约0.5 cm×0.5 cm，平坦无紧张，颅骨重叠，身长47 cm（位于第16百分位数）下颌略小，颈短，颈部赘皮多松弛，腭弓高。一般状态可，无自主活动，弹足及刺激无反应，瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，皮肤略苍白，早产儿外貌，心肺查体未见异常，肠鸣音弱，余腹部查体大致正常。四肢肌张力极低，原始反射未引出（图1），末梢循环可，毛细血管再充盈时间3 s。辅助检查：血常规、C反应蛋白(CRP)、血培养、肝肾功、心肌酶大致正常，脑彩超：双侧脑室管膜下出血，双侧丘脑片状回声增强；心脏彩超：卵圆孔未闭；腹部彩超：肠管充气不佳，蠕动可见。肺部、肝脾及泌尿系未见异常。胸片提示肺纹理增强（图2），尿有机酸检查未见异常，血串联质谱检查显示多种氨基酸增高。振幅整合脑电图（aEEG）：暴发抑制（BS）背景活动，BS (+),下边界 2 μV,上边界50 μV，无睡眠觉醒周期，未见惊厥发作，原始脑电图暴发段见较多机械样刷，印象：重度异常aEEG，出生后13 d复查脑电图未见好转。诊断：先天发育异常，早产儿（适于胎龄儿），低出生体质量儿，新生儿窒息，双侧脑室管膜下出血。患儿住院期间持续昏迷状态，无自主活动，曾出现抽搐，自主呼吸少，对口腔内分泌物及奶液无吞咽，扎针刺激无反应，四肢肌张力极低，原始反射未引出。予呼吸支持、维持内环境稳定及对症治疗后未见明显好转，入院第14天，家属要求放弃治疗，出院后不久患儿即死亡。
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讨论ANK3基因定位于10q21.2，最初由Bennett［5］研究郎飞结的组成及上皮细胞的锚蛋白时发现，该基因区域的长度约为700 kb，包含了 44 个外显子及多个剪接变异体。ANK3是一种编码蛋白质的基因，其编码的ank G，是一种特殊的支架蛋白，介导膜蛋白与肌动蛋白细胞骨架的结合。ank G功能众多，在多种组织均有表达，主要在上皮细胞、肌细胞、肝细胞、巨核细胞和神经细胞中存在［6］，在神经系统中，ank G具有连接膜蛋白与细胞骨架，参与细胞定位与信号转导，诱导神经细胞发育，调节突触可塑性等功能。同时，ank G亦参与了神经元的发育过程，神经元中存在多种亚型ank G，共享多个结构域，包括膜结合域、光谱结合域和羧基末端尾部［7］。Paez-Gonzalez 等［8］发现 ank G 的缺失将导致神经干细胞黏附形成的小生态环境缺失，进而导致出生后大脑产生新神经元异常。此外，有研究显示在大脑皮质的神经祖细胞增殖中ank G还可以调控经典的 Wnt 信号，决定了神经前体细胞是处于增殖状态还是向神经元分化［9］。目前普遍认为ank G 对神经发育的调控异常导致疾病的发生。ANK3基因变异与多种神经发育障碍有关［10］，目前对精神分裂症和双相情感障碍研究较多。袁爱花等［11］分析全基因组提示ANK3基因多态性位点rs10761482与精神分裂症存在关联。吕望强等［12］研究显示ANK3 基因与精神分裂症患者认知功能障碍，尤其是即刻记忆、注意和延时记忆方面存在显著关联。Hori等［13］通过对照实验得出ANK3基因rs10761482与语言理解、逻辑记忆和语言能力显著相关，ANK3 基因变异会增加双相情感障碍风险。Luoni等［1］及Hughes等［4］发现ANK3基因多态性位点rs41283526对双相情感障碍及精神分裂症具有强烈而显著的保护作用。Cho等［3］对韩国人研究中发现ANK3多态性位点rs1938526和rs10994336变异会增加双向情感障碍患病风险。近几年来，ANK3基因变异致智力障碍的病例也逐渐被报道。MRT37是由染色体10q21上ANK3基因第37外显子纯合突变引起的，为常染色体隐性遗传。2013年，Iqbal等［14］首次报道了ANK3基因的纯合移码突变导致巴基斯坦1例家族性智力和行为异常病例，这3例同父异母的兄弟姐妹都有语言发育迟缓、低肌张力、痉挛和睡眠障碍表现，他们都有严重的行为异常，包括攻击性、多动症、磨牙和癫痫发作。Iqbal等［14］的报道提示ANK3的变异可导致各种认知/精神表型，ANK3突变和多态性与一系列精神障碍有关，这些精神障碍表现为一系列从轻到重的神经和认知表现。随后，Hu等［15］报道了ANK3基因的纯合移码突变所致的2例同父异母波斯兄弟姐妹智力发育受损和癫痫，但遗憾的是没有提供详细的临床特征。本例患儿为新生儿，无法对其行精神疾病相关评估，其主要临床特点为特殊外貌、发育落后及明显神经系统症状，表现为持续昏迷状态，无自主活动，曾发生抽搐，自主呼吸少，无吞咽功能，四肢肌张力极低，原始反射引不出、脑电图提示重度异常aEEG。本病例ANK3基因变异及临床特征满足MRT37部分特征。本例为新生儿AKN3基因突变致发育异常的第1例报道，目前MRT37相关报道甚少，诊断及预后不详，本病例报道丰富AKN3基因突变的临床表型，也丰富了MRT37疾病的表现形式，有待进一步探索其临床表现与基因的相关性，以及具体的发病机制。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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