点击蓝字 关注我们
作者：王金光 徐发林 尚利宏 李文丽 张晓莉通信作者：徐发林，Email：xufalin72@126.com作者单位：郑州大学第三附属医院儿内科，郑州 450052 本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(8):631-633.引用本文：王金光,徐发林,尚利宏,等.联合氧化磷酸化缺陷症28型1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(8):631-633.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210122-00096.
摘要
目的 总结1例联合氧化磷酸化缺陷症28型（COXPD-28）患儿的临床表现和SLC25A26基因变异特点，结合文献复习为该病的诊断和遗传咨询提供依据。方法 回顾性分析2020年10月郑州大学第三附属医院确诊的1例COXPD-28 患儿的临床资料，并以“联合氧化磷酸化缺陷症28型、SLC25A26基因”或“Combined oxidative phosphorylation deficiency 28、SLC25A26 gene”为检索词查阅国内外数据库，总结COXPD-28 的临床特点及SLC25A26基因变异特点。结果 1.患儿，女，出生后 30 min ，足月顺产娩出，因出生后呻吟呼吸入院，主要表现为面色苍白、呻吟呼吸、代谢性酸中毒、乳酸高、丙酮酸升高，给予呼吸支持、青霉素预防感染，病情进行性加重，出现呼吸循环衰竭，入院当天死亡。患儿为SLC25A26基因的复合杂合突变，第5外显子终止突变c.403G>T 致蛋白改变为p.E135，第4外显子非同义变异c.212A>G致蛋白改变为p.Y71C，为首次报道。2.检 索中英文文献，共检索到3例COXPD-28患儿，国内尚未见该病例报道。临床特点总结：3例患儿均有呼吸循环衰竭、乳酸升高，丙酮酸升高，肌肉活检多见线粒体复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ下降，共有2种不同突变类型，错义突变3例，剪接突变1例。结论 COXPD-28是一种常染色体隐性遗传的多系统受累疾病，与线粒体功能障碍有关，SLC25A26基因变异是其致病原因。
关键词
联合氧化磷酸化缺陷症28型；SLC25A26基因；基因突变；线粒体功能障碍；临床表现；预后
联合氧化磷酸化缺陷症是线粒体氧化磷酸化系统缺陷引起的一类遗传病，迄今已知39种不同的类型，每种亚型都有相应的致病基因，临床表现多样，其表现包括发育迟缓、小头畸形、肌力减退、脑病、心脏肥大和肝功能障碍［1-3］ 。联合氧化磷酸化缺陷症28型（combined oxidative phosphorylation deficiency 28，COXPD-28）是一种复杂的常染色体隐性遗传的多系统疾病，与线粒体功能障碍有关。其表型多变，包括从婴儿期开始的间歇性代谢失调，可导致轻度肌无力、心肺功能不全、发育迟缓，甚至死亡［4-6］ 。国外共3例病例报道，国内尚未见报道，本研究报告1例COXPD-28家系并进行文献回顾，总结该病的临床表现及基因变异特点，并为遗传咨询提供依据。
1
临床资料1.1 本病例资料 回顾性研究。患儿，女，出生后30 min，因出生后呻吟样呼吸于2020年10月收住郑州大学第三附属医院新生儿科，患儿系第5胎，第2产，足月顺产娩出，出生体质量2 900 g，身长51 cm，头围36 cm。家族史：父母体健，非近亲结婚，母孕期体健。体格检查：体温36.3℃，脉搏136次/min，呼吸 40次/min，血压62/34 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),发育正常，反应欠佳，面部不对称，肤色苍白，口周发绀，呻吟样呼吸，吸气性三凹征阳性，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心率136次/min，心音稍钝，节律齐，未闻及杂音。腹软，肝右肋下1.5 cm，质软边锐，脾肋下未触及。脊柱四肢无畸形。四肢末梢发凉。入院后血常规检查：白细胞14.84×109/L，中性粒细胞0.573，C反应蛋白（CRP） 0.49 mg/L，血氨 84 μmol/L，同型半胱氨酸11.8 μmol/L，肝肾心功能基本正常，心电图正常，胸片示两肺纹理增重，心影大。入院后予经鼻持续气道正压通气（nCPAP）辅助通气、青霉素防治感染、保暖、补液等治疗，血气分析提示存在代谢性酸中毒pH 7.1，乳酸 10.4 mmol/L，血液串联质谱分析提示丙氨酸 1 465.49 μmol/L，纠酸治疗效果差，患儿病情持续加重，加用美罗培南抗感染，出现反应差、抽泣样呼吸，给予高频机械通气、强心、利尿等治疗，患儿出现心跳呼吸骤停情况，抢救无效于入院当天死亡。本例家系检测包括先证者、患儿的父亲、母亲，本研究获得患儿监护人知情同意及医院医学伦理委员会批准［批准文号：（2020）医伦审第57号］。使用全外显子组高通量测序检测原始数据，根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南［7］ ，针对测序数据利用Anno变异位点注释解读软件和XYGeneRanger变异位点检测软件进行分析。该样本检测到基因SLC25A26的2个变异（图1），符合孟德尔遗传规律。SLC25A26：exon5:c.403G>T（p.E135）变异，疑似致病，来源于父亲，该变异使对应密码子变异为终止密码子，导致蛋白功能改变，该变异在人类外显子数据库(ExAC)、参考人群千人基因组(1000G)和人群基因组变异频率数据库(gnomAD)中未发现。SLC25A26:exon4:c.212A>G（p.Y71C）变异，意义未明，来源于母亲，该变异在ExAC、1000G和gnomAD中未发现，该变异与c.403G>T变异构成复合杂合变异，经多种统计方法（REVEL）预测，结果显示该变异对基因或基因产物造成有害影响。通过对此例患儿的临床资料及其父母的SLC25A26基因分析，明确诊断为COXPD-28，该病死亡率高，预后差，尚未有特效治疗方法，为该家庭提供遗传咨询。
2
讨论COXPD-28是一种由于基因SLC25A26(OMIM:611037)突变导致的常染色体隐性遗传的多系统疾病，该基因位于染色体3p14.1，包含7个外显子和8个内含子，该基因编码一种线粒体载体，该载体属于主要存在于线粒体内膜的转运蛋白家族［1,4,8-9］ 。这些蛋白质使代谢物和辅酶因子穿梭于线粒体膜，SLC25A26负责S-腺苷蛋氨酸的运输进入线粒体，它是由三磷酸腺苷(ATP)和蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶的作用下合成的。这些合成代谢反应发生于全身各处，S-腺苷蛋氨酸是几乎所有生物甲基化反应的甲基供体。在线粒体中，它是DNA、RNA和蛋白质甲基化所必需的，该基因缺陷，会导致RNA和蛋白质的线粒体内甲基化减少、翻译减少以及辅酶Q和硫辛酸水平降低，导致线粒体功能障碍［4,8,10-12］ ，而线粒体是细胞进行氧化磷酸化、合成ATP的主要场所，线粒体功能障碍患儿可能出现呼吸功能不全，乳酸酸中毒，急性发作的心肺疾病和进行性肌无力等症状［5-6,13-15］ 。该疾病临床表型多样，新生儿期常见表现特征为呼吸衰竭、心力衰竭、重度乳酸酸中毒、胎儿期情况多有羊水过多、胎动减少等情况，导致患儿新生儿期死亡，婴儿期发病多有发育迟缓、食欲不振、血清乳酸增高、全身性肌张力减低、线粒体复合物活性降低、疲乏、肌无力、腹痛［4,6］ 。文献报道肌肉活检多有线粒体复合物 Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性降低［4,9,16-17］ ，本例患儿父母不同意肌肉活检，未做组织学验证。线粒体肌病的诊断依赖于多种技术的结合，包括传统的组织化学、免疫组织化学、生物化学检测结合基因测序。组织肌肉活检多见破碎红纤维，酶学线粒体复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性降低。文献报道，该病是由于基因SLC25A26纯合突变或者复合杂合突变所致，通过患者原代成纤维细胞进行功能验证，最终确定其致病［4］ 。本例患儿SLC25A26基因发生c.403G>T和c.212A>G复合杂合变异，其中SLC25A26基因c.403G>T变异来自父亲，该变异使对应密码子变异为终止密码子，导致蛋白功能改变，为可能致病突变，SLC25A26基因c.212A>G变异来自母亲，为非同义变异，尚未见报道，临床意义不明，但该变异对基因或基因产物造成有害影响，有待蛋白功能的进一步验证。该病目前尚无特效治疗办法，仅对症支持治疗，预后较差，对于新生儿期不明原因出现酸中毒、呼吸循环衰竭情况，不明原因患儿死亡，先天性遗传代谢问题可能性大［18-19］ ，应尽早行基因检测明确遗传学病因，对优生优育提供帮助。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
点击“阅读原文”免费下载PDF全文