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作者：贺思豆1 张诗晗1 蒋持怡1 岳志霞2 伏利兵3 于彤4 王希思1 金眉1 苏雁1 马晓莉1通信作者：马晓莉，Email:mxl1123@vip.sina.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科，北京 100045；2 国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心,儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室,儿科学国家重点学科,儿科重大疾病研究教育部重点实验室,北京市儿科研究所,血液疾病研究室,北京 100045；3国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院病理科，北京 100045；4国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院影像中心，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):758-762.引用本文：贺思豆,张诗晗,蒋持怡,等.伴骨转移的婴儿神经母细胞瘤临床特征及预后分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):758-762.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210313-00301.
摘要
目的 总结伴骨转移的婴儿神经母细胞瘤（NB）的临床特征，分析其预后影响因素。方法 回顾性分析2010年1月至2019年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的新发NB患儿32例的临床资料，入组患儿要求年龄≤12个月，且影像学检查提示有远处骨转移征象者。对照组入组标准为同期首都医科大学附属北京儿童医院收治的NB患儿，年龄≤12个月，且不伴有远处骨破坏征象者。总结伴骨转移的婴儿NB临床表现、辅助检查，并对规律治疗和随访的婴儿NB进行疗效评估和生存分析，随访至2020年12月31日。预后分析采用 Kaplan-Meier 生存分析法，单因素预后分析采用 Log Rank检验。结果 共收集32例伴骨转移的婴儿NB，占同期诊断婴儿NB的16.0%（32/200例）。其中男12例（37.5%），女20例（62.5%）；中位发病年龄9个月（4.5~12.0个月）。原发部位主要为腹膜后及肾上腺区域［24例（75.0%）］、纵隔［3例（9.4%）］。32例患儿中单纯骨转移14例（43.8%），其他转移部位主要为远处淋巴结19例（59.4%）、骨髓18例（56.3%）、颅内及脑膜3例（9.4%）。骨转移部位主要在颅骨，其中11例转移至单一骨骼，其余均发生在2处及2处以上骨转移。与不伴骨转移的168例婴儿相比，伴骨转移的患儿预后明显不佳，3年总生存（OS）率分别为97.6%比82.7%（P=0.001）。单因素分析显示，伴骨髓转移、脑膜及颅内转移、MYCN基因扩增、高危组患儿预后不良（均P<0.05）。32例患儿中2例诊断后回当地治疗。共30例患儿进行疗效评估和预后分析，29例患儿行手术治疗，其中6例化疗前行手术治疗，23例化疗后行手术治疗；1例仅行化疗。平均化疗6.2（4~13）个疗程。1例放疗，1例行放射性碘标记的间苯胍（MIBG）治疗，1例行干细胞移植治疗。共18例（62.1%）无事件生存；12例（40.0%）患儿发生事件，事件发生时间7个月（1.5~32.0个月），其中存活7例，死亡5例（16.7%）。预计3年无事件生存率和OS率分别为57.1%和82.7%。结论 婴儿NB最常见的转移部位为骨和骨髓，骨转移部位以颅骨最常见。伴骨转移的婴儿NB较不伴骨转移者，预后不佳，且同时伴骨髓转移的婴儿较伴单纯骨转移的婴儿预后更差。
关键词
神经母细胞瘤；骨转移；婴儿；临床特征；预后
神经母细胞瘤（NB）是外周交感神经系统的胚胎肿瘤，是儿童最常见的颅外实体瘤，也是婴儿最常见的癌症，占所有儿童癌症死亡的15%［1-2］。原发肿瘤约70%位于腹部(40%位于肾上腺髓质，25%位于交感神经节)［3］，在诊断时，约50%的患者出现转移，通常在骨髓或骨骼。婴儿NB中，转移病灶仅限于皮肤、肝脏和/或骨髓定义为4S期［4］，4S期的特点是疾病发展良好，自发性肿瘤消退率高，长期生存率估计在65%~92%［5］。伴骨转移NB定义为4期，多见于18个月以上的患儿，且总体预后差，生存率约为50%［6］。而年龄是决定预后的一个最重要的因素，<1岁的患儿5年生存率明显较高［7］。因此本研究对2010年1月至2019年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的伴骨转移的婴儿NB进行回顾性分析，以了解其临床特征及预后影响因素。
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资料与方法1.1 一般资料 本研究为回顾性分析，收集2010年1月至2019年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的新发NB患儿，入组患儿要求年龄≤12个月，且影像学检查提示有远处骨破坏征象者。对照组入组标准为同期首都医科大学附属北京儿童医院收治的NB患儿，年龄≤12个月，且不伴远处骨破坏征象者。排除治疗不足2个疗程或诊断后回当地治疗的患儿，以及难以随访者和失访的患儿。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：2017 k 54v），患儿监护人均知情同意。1.2 NB的诊断标准、分期和分组 符合NB诊断的患儿，按国际NB分期系统（International Neuroblastoma Staging System，INSS）进行分期，危险度参考美国儿童肿瘤协作组（COG）标准及首都医科大学附属北京儿童医院NB方案（BCH-NB-2007方案）进行危险度分组，分为极低危、低危、中危、高危［8-10］。1.3 骨破坏诊断标准［9］ 新诊断的婴儿NB，经过局部X线、CT、磁共振成像（MRI）、放射性核素骨扫描、正电子发射体层显像(PET-CT)等影像学检查，至少有1项检查提示骨破坏征象者为研究对象。1.4 化疗方案 所有NB患儿在临床诊断和明确分期后，根据危险性分组进行分层治疗。低/中危患儿：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱方案和卡铂+依托泊苷方案交替化疗，共4~6个疗程。高危组患儿治疗方案为强化疗CAV方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱）和CVP方案（顺铂＋依托泊苷）交替，共7个疗程，结合手术和放疗，维A酸维持的综合治疗。1.5 疗效评估和随访 根据骨髓穿刺、影像学改变、同位素骨扫描、放射碘标记的间苯胍(123I-MIBG)扫描、肿瘤标志物水平评估瘤灶大小及转移部位。可分为为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、轻微缓解（MR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。总生存（OS）率计算从入组之日至2020年12月31日或死亡日［11］。事件发生定义为患儿第1次病情进展或死亡，无事件生存（EFS）率计算从入组之日至事件发生或2020年12月31日。1.6 统计学处理 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，组间比较采用χ2检验。预后分析采用 Kaplan-Meier 生存分析法，单因素预后分析采用 Log Rank检验， P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般资料 2010年1月至2019年12月共收治NB婴儿200例，其中32例伴骨转移，占同期诊断婴儿NB的16.0%（32/200例）。其中男12例（37.5%），女20例（62.5%）；中位发病年龄9个月（4.5~12.0个月）。其中19例远处淋巴结转移（59.4%）、18例骨髓转移（56.3%）、13例肝转移（40.6%）、12例皮肤及软组织（37.5%）、4例纵隔转移（12.5%）、3例颅内及脑膜（9.4%）、2例肺转移（6.3%）、1例胰腺转移（3.1%）、1 例睾丸转移（3.1%）。原发部位主要为肾上腺/腹膜后来源者24例（75.0%）、纵隔来源者3例（9.4%）盆腔来源者3例（9.4%）、颈部来源者1例（3.1%）、颈部及后纵隔来源者1例（3.1%）。伴N-myc基因扩增者7例(21.9%)，1P36 检测者26例，其中缺失者2例（7.7%%），11q23检测者23例，其中缺失者1例（4.3%）。初诊时患儿血清乳酸脱氢酶（LDH）：12例LDH<500 U/L、20例LDH≥500 U/L；血清神经元烯醇化酶（NSE）：9例<100 U/L、23例≥100 U/L。患儿基本临床特征见表1。
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讨论NB是儿童最常见的颅外实体瘤，Das等［12］对4 588例婴幼儿恶性肿瘤病例进行统计分析，其中婴儿226例，以NB最为常见。NB患儿初诊时，约50%的病例出现转移，通常在骨髓或骨骼［13］。在一项纳入130例骨转移NB患儿中，仅6例（4.6％）年龄≤18个月，发生率低［6］ 。因此，本研究纳入32例伴骨转移的NB婴儿总结临床特征，分析临床结局及预后相关因素。NB起源于神经嵴的胚胎肾上腺交感神经系，可发生在交感神经系统链的任何地方，65%的NB患者发生在腹部，其中一半以上发生在肾上腺［14］ 。本研究中，原发部位主要为腹膜后/肾上腺来源者24例（75.0%）、纵隔来源者3例（9.4%）、盆腔来源者3例（9.4%）、颈部来源者1例（3.1%）、颈部及后纵隔来源者1例（3.1%），与上述文献报道相符，提示腹膜后/肾上腺的肿瘤更易发生骨转移。此外，有研究表明伴骨转移且原发灶源于腹膜后的NB患儿预后较肿瘤来源于纵隔者差（P=0.043）［15］。然而在本研究中伴骨转移的婴儿NB原发部位与预后无相关性（P=0.641）。目前对NB骨转移的机制尚不明确，但已经确定了骨转移的特定途径［13］。骨转移的发生部位最常见的为椎体、四肢长骨、颅骨、骨盆诸骨、肋骨等，其他可见肩胛骨、胸骨及跟骨、距骨转移［6］ 。另有研究对45例伴骨转移患儿进行分析，结果显示单发骨转移的5年OS率为(66.7±11.1)%，多发骨转移患儿5年OS率为(33.3±9.1)%(P＝0.045)［16］。本研究中32例婴儿NB骨转移常见部位依次为：颅骨、椎体、骨盆诸骨转移、四肢长骨、肋骨、肩胛骨。65.6%的婴儿NB存在2处及2处以上骨转移，3年OS率为72.4%；单发骨转移3年OS率为100.0%（P=0.067），多发骨转移相比单发骨转移存在预后不良的趋势。与同期收治不伴骨转移168例婴儿相比，伴骨转移患儿预后明显不良（OS率：97.6%比82.7%，P=0.001）。范洪君等［17］研究报道伴骨髓转移NB患儿5年EFS率和OS率分别为36.1%和39.7%。本研究中伴骨及骨髓转移的18例患儿3年OS率明显低于不合并骨髓转移组（70.7%比100.0%，P=0.048）。结果提示同时伴骨及骨髓转移的婴儿比不合并骨髓转移的婴儿预后更差。MYCN基因扩增是一个独立的、预后不良的NB因素，发生率为20%~30%［18］。在一项纳入110例4S期NB婴儿的研究中，MYCN基因扩增组生存率明显低于无扩增组(44%比90%)；在转移性NB中，MYCN基因扩增和未扩增组患儿5年OS率分别为41.7%和65.0%［16］。MYCN基因扩增NB具有更强的侵袭性特征，在诱导治疗期间进展率高，复发/进展后生存率低［19-20］。本研究中7例MYCN基因扩增，MYCN基因扩增患儿3年OS率50.0%，无扩增患儿3年OS率 91.7%（P=0.013）。结果提示MYCN基因扩增的患儿明显预后不良。此外，有研究发现染色体臂1p和11q杂合性缺失（LOH）在NB中常见，提示与高危特征相关［21-22］。11q23缺失与年龄相关(P=0.024)，绝大部分缺失发生在年龄>18个月的患儿中［23］。Juan Ribelles等［24］报道60例检出11q23缺失患儿5年OS率低于其余病例（60%比76%，P=0.014）。但本研究中，1p36缺失仅2例，11p23缺失仅1例。样本量过少，生存分析统计学无差异。年龄是一个重要的预后因素，<1岁对NB患儿有利，但随着年龄的增长，预后恶化是渐进的［25-26］。London 等［25］报道中，<1岁NB患儿 组4年EFS率明显高于>1岁组(P<0.001)，与Zhang等［26］报道结果一致。另有研究显示年龄≤12个月NB患儿OS率较12~18月龄的患儿预后好（90.0%比80.7%）［27］。因此本研究进一步探讨≤12个月并伴骨转移的NB患儿是否同样预后良好，结果提示伴骨转移的NB婴儿3年EFS率和OS率分别为57.1%和82.7%，明显高于年龄>1岁并伴骨转移NB患儿生存率。由此可以看出，年龄是影响预后的重要因素。总之，本研究结果提示，骨和骨髓是婴儿NB最常见的转移部位，骨转移部位以颅骨最常见。伴骨转移的婴儿NB较不伴骨转移者，预后不佳，且同时伴骨及骨髓转移较单发骨转移婴儿的预后更差。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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