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作者：麦嘉卉1 路新国1 马伟科2 武宇辉2 陈伟燕1 廖建湘1 江贤萍3 宋建明3 韩春锡1通信作者：韩春锡，Email：hanchunxi60@126.com作者单位：1深圳市儿童医院神经内科，深圳 518038；2深圳市儿童医院重症医学科，深圳 518038；3深圳市儿童医院病理科，深圳 518038本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1156-1160.引用本文：麦嘉卉,路新国,马伟科,等.婴儿致死性僵直性肌原纤维肌病的临床、骨骼肌病理和遗传学特征[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1156-1160.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210518-00549.
摘要
目的 探讨婴儿致死性僵直性肌原纤维肌病的临床、骨骼肌病理和遗传学特征。方法 回顾性分析2017年2月至2021年4月深圳市儿童医院诊治的10例确诊为婴儿致死性僵直性肌原纤维肌病患儿的临床表现、实验室检查和基因检测结果。对其中3例患儿实施头颅、骨骼肌磁共振成像(MRI)、肌电图检查，2例实施肌肉活检。结果 患儿分布为东北和华东地区各1例，华南地区8例。10例患儿中,男8例,女2例。患儿之间无血缘关系,出生时均正常。患儿发病年龄为2~12个月。10例患儿主要临床表现为进行性腹直肌（8例）、颈部肌（7例）、后背肌（2例）和肋间肌（1例）僵硬，导致呼吸衰竭。血清肌酸激酶轻度至中度升高（436~5 804 IU/L）(参考范围：24~229 IU/L)。肌电图示复合重复放电，未见肌强直电位发放。股外侧肌和腹直肌活检示肌纤维变性、坏死和空泡变性，未见明显炎症细胞浸润。改良格莫瑞染色部分视野可见红色颗粒状异常沉积物。骨骼肌免疫组织化学染色可见desmin蛋白大量沉积。电镜下可见肌纤维的肌节结构严重紊乱，Z盘破坏及颗粒状沉积物。10例患儿全外显子基因测序均表现为分别来自于父母的CRYAB基因的c.3G>A，p.Met1？纯合变异，父母均为杂合变异。结论 腹直肌僵硬等中轴肌受累是婴儿致死性僵直性肌原纤维肌病的临床特征。CRYAB基因c.3G>A，p.Met1？变异是中国患儿的热点突变。
关键词
婴儿致死性僵直性肌原纤维肌病；肌肉僵直；呼吸衰竭；CRYAB基因
肌原纤维肌病(myofibrillar myopathy，MFMs)是一类以肌原纤维溶解及降解产物异常沉积为骨骼肌病理特点的遗传性肌病［1］。目前,已确认导致MFMs的基因包括结蛋白（desmin,DES）基因、α-B-晶体蛋白（αB-crystallin，CRYAB）基因、Z盘选择性剪接PDZ蛋白（Z-disc alternatively spliced PDZ domain containing protein，ZASP）基因、肌收缩蛋白（myotilin，MYOT）基因、细丝蛋白C（filamin，FLNC）基因和BCL2 相关抗凋亡蛋白3（B-cell CLL/lymphoma 2 associatedathanogene-3，BAG3）基因等［1-2］。多数MFMs表现为肢体近端或远端肌无力和肌张力低下。CRYAB基因变异所致的婴儿致死性僵直性肌原纤维肌病(fatal infantile hypertonic myofibrillar myopathy,FIHMM)为婴儿期起病，以颈肌、腹直肌等中轴肌僵硬，易合并呼吸道感染，病情发展迅速，很快导致呼吸衰竭为特征的特殊类型MFM［3-4］。本研究通过分析10例FIHMM患儿的临床表现、实验室检查和基因检测结果，探讨该病的临床、骨骼肌病理和遗传学特征。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性分析。以2017年2月至2021年4月就诊于深圳市儿童医院的10例FIHMM患儿为研究对象，其中男8例（80%），女2例（20%）。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2021046），患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 研究方法 （1）分析10例患儿的临床特征，心肌标志物及血尿筛查结果，腹部及颅脑磁共振成像(MRI)、心脏彩超等影像学检查，肌电图及肌活检等资料；（2）变异基因的检测和家系验证：抽取患儿及其父母外周静脉血各2 mL，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝保存，行全外显子基因测序。根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics，ACMG)变异解读指南对变异进行分析［5-6］。
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结果2.1 一般资料 10例患儿均无家族遗传史，否认近亲结婚，孕产史未及异常。东北和华东地区各1例，余8例均来自华南地区。均为婴儿期起病，起病年龄2~12个月，平均6.1月龄。2.2 临床表现 10例患儿中有9例以呼吸困难为首要表现，1例为家长发现其颈部和/或腹壁肌肉僵硬就诊。8例伴明显运动发育迟缓。患儿均无特殊面容，无皮肤黏膜异常色素沉着，眼神交流可，眼球活动无受限，表情肌活动无异常。10例患儿均发现轴性肌肉僵硬，其中腹直肌僵硬8例、颈部肌僵硬7例、后背肌僵硬2例、肋间肌僵硬1例（图1）。其中4例四肢肌力正常，5例肌力减低，下肢重于上肢；6例肌张力减低，3例肌张力正常；10例患儿均未见明显关节挛缩，病理征均阴性。3例膝反射未引出，1例减弱；8例患儿汗多。随病情进展，10例患儿均出现胸廓活动受限，反复呼吸道感染，需长期呼吸机辅助通气治疗。其中，5例1岁内死亡（均为放弃治疗），1例15月龄死亡，4例在呼吸机辅助通气下存活。存活患儿均出现明显脊柱侧弯（图2）。
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讨论CRYAB基因变异所致的FHMFM为常染色体隐性遗传性肌病，人群中罕见，迄今，国内外共报道相关病例22例［3-4,7-9］。该病常于婴儿期起病，并多于婴幼儿期死亡，预后不良［4］。CRYAB基因位于常染色体11q22.3-23.1，共有3个外显子，编码含175个氨基酸的αB晶体（αBC）蛋白［10］，Iwaki等［11］在大鼠中发现αBC蛋白在晶状体、虹膜、心脏、骨骼肌、肾脏、周围神经的施万细胞、中枢神经系统的胶质细胞和胎盘的蜕膜细胞中均有表达。目前，已发现CRYAB基因变异与多种疾病相关，如肌纤维肌病2型、心肌病、白内障及FHMFM［10,12-14］。在肌肉放松及收缩状态下，αBC蛋白对肌纤维的牵拉起重要的稳定及调节作用，防止肌纤维，尤其是Z盘，在反复牵拉收缩后出现折叠及变性而被破坏、分解。Del Bigio等［3］猜测αBC蛋白的缺乏可影响肌联蛋白功能而致肌肉弹性减低，出现肌肉僵硬。αBC蛋白和肌联蛋白、desmin蛋白、Z盘的相互作用可能为FHMFM的病理生理机制。本研究2例患儿行肌肉活检示肌纤维变性、坏死和空泡变性，部分可见颗粒状异常沉积物。骨骼肌免疫组化染色可见desmin蛋白大量沉积。电镜下，肌纤维的肌节结构严重紊乱，可见Z盘破坏及颗粒状沉积物。与文献［3］报道相符。本研究10例患儿早期均以颈部肌（斜方肌为著）、腹直肌、肋间肌和后背肌僵硬为主要临床特征，患儿常以呼吸系统症状就诊，肌肉僵硬症状常被忽略或不足以引起重视，亦有因颈部肌肉僵直误认为颈抵抗，体征类似脑膜刺激征，误诊为颅内感染，或因腹肌紧张考虑急腹症，而至延误诊治。本病需注意与先天性肌强直（myotonia congenita,MC）及强直性肌营养不良（myotonic dystrophy,MD）鉴别。MC是一种主要由氯离子通道基因(CLCN1)变异所致的幼儿至儿童期起病的常染色体隐性遗传性骨骼肌离子通道病［15］。临床表现为横纹肌主动收缩后不能及时放松，在一段时间内持续收缩。但该病累及全身横纹肌，出现肌强直现象，但持续收缩后可逐渐放松，而FHMFM目前发现早期主要累及躯干轴性肌肉，且一旦出现肌肉僵硬，将逐渐加重，并无放松；MC患儿肌电图检查可出现特征性肌强直电位，目前本研究3例肌电图检查均提示为复合重复放电，故肌电图检查有重要鉴别诊断意义。MD是一种以进行性肌无力、肌萎缩和肌强直为主要特点的常染色体显性遗传性多系统疾病，MD1型多在青少年期起病，出现手部及面部肌肉强直，随病情进展出现前臂、手部、小腿肌肉萎缩，面肌、咬肌、及颞肌萎缩致特殊面容。血清肌酸激酶呈轻度升高，肌电图出现典型肌强直放电［16］。基因检测可发现DMPK或CNBP基因异常重复序列。本研究10例患儿均婴儿期起病，早期均出现躯干轴性肌肉僵直，但面部肌肉及眼外肌并未受累，四肢肌肉受累轻，且肌电图未见肌强直电位，血清肌酸激酶轻-中度升高，可作为鉴别。目前国内外已报道本病病例22例，其中进行基因检测14例，均为纯合变异，父母均为该位点的杂合变异。国外报道8例加拿大患儿均为纯合框移变异c.60delC（p.Ser21AlafsX24）［3］，1例高加索患儿为纯合框移变异 c.343delT（p.Ser115ProfsX14）［8］，均导致蛋白截短功能缺失。迄今，连同本研究，中国人群报道的11例FHMFM患儿［4,9］均为纯合变异c.3G>A (p.Met1？)，影响核苷酸转录及蛋白质表达，其在ExAC数据库中记载的频率为0，可认为该变异位点为中国人群CRYAB基因的突变热点位点。本病病初表现较为隐匿，仅为中轴肌肉逐渐僵硬，多数患儿为肌肉僵硬进展引起限制性呼吸困难，呼吸道感染出现气促等表现才就诊，就诊后迅速需呼吸机辅助通气，目前国内外报道存活患儿均需呼吸机辅助通气。本研究例4患儿9月龄发病时即使用呼吸机，后间断脱机并逐渐延长脱机时间，现5岁，每天可脱机约6 h，甚少出现呼吸道感染。长期随访发现存活患儿发病后肌肉僵硬进展均缓慢，故加强呼吸道管理［17］，呼吸衰竭一定程度上可逆，存活患儿有脱机希望。本研究随访发现，存活患儿均无明显认知障碍，发病后肌肉僵硬程度加重缓慢，范围无进一步扩大，但出现脊柱侧弯并逐渐加重，例10患儿在9月龄发病时即有脊柱侧弯，例4患儿现5岁，脊柱侧弯明显。故随疾病发展，脊柱侧弯可能加重呼吸困难，成为影响呼吸及运动功能的重要因素，需引起重视并动态评估，必要多学科协作共同诊治，提高患儿生存质量。总之，目前FHMFM无公认的诊断标准。如下症状、体征和辅助检查有助于诊断：（1）出生时均无异常；（2）发病年龄早；（3）以吞咽困难或呛咳为早期症状，颈肌和腹直肌持续僵硬为早期体征；（4）腹直肌受累、加重伴肋间肌和后背部肌肉受累，合并呼吸道感染、呼吸困难为就诊原因；（5）病情进展迅速导致呼吸衰竭；（6）病程晚期四肢肌肉受累，以近端为著；（7）肌酸激酶轻度或中度升高；（8）骨骼肌病理可见受累肌纤维大量变性、坏死和间质增生，无或少见再生肌纤维和组织细胞浸润；（9）基因检测为诊断的金标准。目前本病无特殊治疗方法，预后不良。保持呼吸道通畅，防止呼吸道感染，患儿在呼吸机支持下可存活2~5岁以上。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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