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作者：丁玮1 莫佳丽1 张慧珊1,2 赵萌萌1 张宏菊1 叶乐平1通信作者：叶乐平，Email:yeleping@bjmu.edu.cn作者单位：1北京大学第一医院儿科，北京 100034；2上海交通大学附属儿童医学中心儿科，上海 200127本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1172-1176.引用本文：丁玮,莫佳丽,张慧珊,等.奥马珠单抗治疗儿童中重度过敏性哮喘伴过敏性合并症的疗效评价[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1172-1176.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220531-00641.
摘要
目的 探讨奥马珠单抗治疗儿童中重度过敏性哮喘伴过敏性合并症的临床疗效。方法 回顾性分析2018年7月至2022年3月北京大学第一医院儿科接受奥马珠单抗治疗并完成12个月随访的50例中重度过敏性哮喘伴过敏性合并症患儿的临床资料。比较治疗前后儿童过敏性哮喘及过敏性合并症［过敏性鼻炎（AR）、慢性自发性荨麻疹（CSU）］相关评分量表、肺功能检测指标及呼出气一氧化氮（FeNO）等的变化。采用方差分析、配对t检验、χ2检验、秩和检验进行数据间比较。结果 1.症状控制情况：与治疗前相比，奥马珠单抗治疗12个月后，≤11岁的42例患儿的儿童哮喘控制评分从（20.98±5.03）分升至（26.95±0.22）分（F=18.189，P<0.001）；50例儿童哮喘控制问卷评分从（0.89±0.11）分降至（0.10±0.02）分（F=5.662，P=0.006）；47例哮喘合并AR视觉模拟评分从（11.00±1.65）分降至（0.2±0.14）分（F=14.901，P<0.001）；13例哮喘合并CSU控制评分从（4.82±0.88）分降至（1.87±0.61）分（F=4.329，P= 0.018）。2.生活质量改善情况：与治疗前相比，奥马珠单抗治疗12个月后，50例儿童哮喘生活质量问卷评分从（124.50±32.13）分升至（159.40±6.21）分（F=12.052，P<0.001）；哮喘全球疗效评估评分从（2.23±0.70）分降至（1.07±0.26）分（F=68.865，P<0.001）。3.肺功能改善情况：与治疗前相比，奥马珠单抗治疗12个月后，1秒率<80%的患儿从13例（26%）减少至1例（2%），平均值从（91.39±12.88）%升至（96.96±8.54）%（χ2=11.960;t=2.486,均P<0.05）；最大呼气峰流量占预计值百分比从（86.73±16.05）%升至（94.01±13.11）%（t=2.445,P<0.05）；用力呼出50%肺活量时的瞬间流量、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量和最大呼气中期流量中2个指标<65%的患儿从31例（62%）减少至7例（14%）（χ2=24.450，P<0.001）；FeNO变化差异无统计学意义(P>0.05）。4.安全性：治疗和随访期间患儿均未发生明显不良反应。结论 奥马珠单抗可显著改善过敏性哮喘伴AR和CSU患儿的临床症状、小气道功能指标和生活质量，有望成为治疗儿童多种过敏性疾病的靶向药物。
关键词
奥马珠单抗；儿童；过敏性哮喘；过敏性合并症；疗效评价
过敏性哮喘（简称哮喘）是儿童时期最常见的慢性炎症性呼吸系统疾病，半数以上的哮喘患儿合并过敏性鼻炎（AR）、特应性皮炎（AD）或过敏性结膜炎（AC）等疾病［1］。哮喘伴多种过敏性合并症不仅严重影响患儿的身心健康和生活质量，还给家庭和社会带来了沉重的经济负担。奥马珠单抗（Omalizumab）是全球首个用于治疗哮喘的生物靶向药物，自2003年被获批用于治疗中重度哮喘以来，积累了20万例以上哮喘患者的使用经验［2］。近4年来，其在国内儿童哮喘中的推广应用也日臻成熟。本研究对50例中重度哮喘合并其他过敏性疾病，且应用奥马珠单抗治疗的患儿资料进分析，动态观察患儿症状和生活质量，并监测肺功能检测指标等多方面变化情况，旨在探讨奥马珠单抗治疗过敏性疾病的疗效。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。收集2018年7月至2022年3月就诊于北京大学第一医院儿科，接受奥马珠单抗治疗并完成12个月随访的50例中重度哮喘伴过敏性合并症患儿的病历资料。纳入标准［1,3］：（1）年龄≥6岁且<18岁，哮喘的诊断符合中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版），经第3级哮喘药物治疗能达到完全控制者为中度哮喘；经第4或第5级哮喘药物治疗能达到完全控制，或经过上述治疗仍不能完全控制者为重度哮喘；（2）变应原检测阳性：血清总免疫球蛋白E（IgE）、皮肤点刺试验或血清过敏原特异性IgE阳性；（3）经吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂联合制剂（ICS/LABA）常规治疗≥3个月，仍控制欠佳；（4）同时伴AR、AC、AD或慢性自发性荨麻疹（CSU）中的1种或多种过敏性合并症；（5）患儿或其监护人能配合医务人员完成调查问卷。排除标准：（1）对奥马珠单抗活性成分或其他辅料有过敏反应的患儿；（2）哮喘急性加重或急性发作的患儿。本研究已获得患儿监护人知情同意，并经过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2019-288）。1.2 方法 根据患儿治疗开始前血清总IgE水平和体质量，确定奥马珠单抗的初始剂量和治疗频率，治疗前0.5年根据初始剂量足量注射，0.5年后治疗间隔时间延长1倍。收集患儿每次奥马珠单抗注射前及治疗3个月、6个月、12个月复查时各项检查结果并进行回顾性分析。临床资料包括一般情况、儿童哮喘及过敏性合并症（AR、CSU、AC）相关评分量表以及肺功能检测指标和呼出气一氧化氮（FeNO）水平等。儿童哮喘及过敏性合并症（AR、CSU）相关评分量表：（1）儿童哮喘控制评分（C-ACT）［4］：测试以患儿为主体，反映哮喘控制情况。共包含7个项目，得分越高，控制越好。（2）儿童哮喘生活质量问卷（PAQLQ）［5］：从症状、活动受限、情感功能3个方面评估哮喘患儿的生活质量，共含23个问题，得分越高，生活质量越佳。（3）哮喘控制问卷（ACQ-7）［6］：评估患儿哮喘控制情况，包含7个项目，分数越高，控制越差，分数改善>0.5分认为有意义。（4）哮喘全球疗效评估（GETE）［7］：评估哮喘症状控制和哮喘治疗的总体疗效。按照5分制评分：1分为极好（哮喘完全控制），5分为最差（恶化）。（5）过敏性鼻炎视觉模拟评分（VAS）［8］：评估鼻子、眼睛或哮喘症状困扰患儿程度，得分越高，症状越严重。（6）皮肤病生活质量指数量表（DLQI）［9］：由10个项目组成，涵盖过去1周内的6个方面：症状和感受、日常活动、休闲、工作和学校、人际关系和治疗。每个项目按4分制评分（“完全不”或“不相关”=0，“一点”=1，“很多”=2，“非常”=3），总分越高越严重。（7）荨麻疹控制评分（UCT）［10］：评估过去4周内疾病的临床症状和体征、对生活质量的影响、治疗效果和总体疾病控制情况，包含4个项目，分数越高越严重。参考《中国0～18岁儿童、青少年体块指数的生长曲线》［11］，根据患儿身体质量指数（BMI）确定患儿是否超重/肥胖。根据张晶鑫等［12］的研究，认为1秒率［第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）］<80%时患儿存在大气道功能异常。根据Yi等［13］的研究，认为用力呼出50%肺活量时的瞬间流量（FEF50）、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量（FEF75）和最大呼气中期流量（MMEF75/25）中2个指标<65%时患儿存在小气道功能异常。1.3 统计学处理 采用Graphpad prism Version 5 软件和SPSS 20.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用x̄±s表示，多组间比较采用重复测量的方差分析（多组间两两比较采用LSD法），2组间比较采用配对t检验，分类变量采用配对χ2检验，非正态分布资料采用M（Q1，Q3）表示，采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般情况 50例患儿均接受奥马珠单抗皮下注射12个月，治疗期间无自行停药，无哮喘急性发作。仅1例患儿（初始剂量150 mg/4周）治疗4次后AR症状无明显改善，经耳鼻喉科医师会诊后同意调整其剂量为300 mg/4周，治疗0.5年剂量不变但延长注射间隔时间至8周。50例患儿开始奥马珠单抗治疗的年龄为（9.363±2.238）岁，男女比例为37∶13，其中24例（48%）患儿为超重或肥胖。50例患儿中重度哮喘者22例（44%），初始外周血嗜酸性粒细胞百分比为（4.837±0.431）%，绝对值为（0.389±0.037）×109/L。43例（86%）开始奥马珠单抗治疗期间同时应用ICS/LABA作为基础治疗。50例患儿均合并其他过敏性疾病，如AR、AC、CSU和/或AD（表1）。
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讨论哮喘的患病率在全球范围内呈持续增长趋势。中国城市0~14岁儿童哮喘流行病学调查显示，2000年和2010年的累积患病率分别为1.97%及3.02%［14］，10年增长率超过50%。目前临床上治疗慢性持续期哮喘患儿的药物主要为ICS、LABA联合ICS、白三烯受体拮抗剂（LTRA）等，但仍有部分患儿控制不理想。基于全国36个城市的调查数据显示，分别有77.0%和47.3%的哮喘患儿在1年内曾出现哮喘急性发作或因哮喘发作而住院治疗［15］。而过敏性合并症（AR、AD、AC等）的反复发作更是降低了患儿的生活质量。IgE介导的 Ⅰ 型变态反应是哮喘及其他多种过敏性疾病的主要发病机制。重组人源化抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗开创了哮喘个体化精准医疗的新纪元［16］。奥马珠单抗能够特异性地结合IgE的恒定区域（Cε3），剂量依赖性降低血液循环中游离IgE的水平，同时抑制IgE与炎症细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞等）上的高亲和力受体IgE-Fc受体（FcεRI）结合，减少炎症细胞的激活和炎症介质的释放，从而阻断炎症级联反应；游离IgE的减少还可直接导致FcεRI受体表达下调，进一步阻止效应细胞活化［17］。奥马珠单抗自2018年7月在我国被批准用于治疗≥6岁中重度哮喘患儿以来，我院儿科率先开展相关临床研究［16］，其安全性和有效性得到充分证实。多项随机对照实验［18-19］和真实世界研究［20］均表明，奥马珠单抗可显著改善哮喘患儿的肺功能和症状，降低哮喘急性发作率和住院率，减少患儿吸入或口服糖皮质激素的用量，显著提升其生活质量。肺功能检测能够有效评估患儿哮喘的严重程度和控制水平。大、小气道出现的炎症和结构性改变是导致哮喘患儿气流受限的主要因素。Yi等［13］研究表明，合并小气道功能障碍的哮喘患者FEV1/FVC和PEF%降低的程度更明显。而小气道功能障碍与哮喘控制不良、哮喘急性发作、气道高反应性、夜间哮喘和运动相关性哮喘等密切相关［21］。Hopp等［22］研究表明，50%~60%的哮喘患者同时存在小气道功能障碍，且小气道病变程度与哮喘严重程度相关。本研究患儿经奥马珠单抗治疗后大气道和小气道功能异常比例显著下降，证实奥马珠单抗不仅能缓解哮喘患儿小气道功能，更能有效改善哮喘患儿的大气道功能，减轻气道阻塞。此外，FeNO与嗜酸性粒细胞介导的炎症密切相关，是监测哮喘有效的非侵入性检测生物标志物［23］。本研究中，FeNO水平未见明显降低，可能与样本量较小有关，后续将进一步扩大样本量评估奥马珠单抗对FeNO的远期影响。除肺功能检测指标外，C-ACT与ACT、PAQLQ、ACQ-7、GETE评分能有效评估哮喘患儿的症状和生活质量改善情况。其中C-ACT评分由患儿和监护人共同完成，避免了因患儿年龄过小理解能力不足而导致评分不准确。ACT适用于年龄>11岁儿童，由患儿独立完成，能更准确得评估其日间症状。PAQLQ包含症状、活动和情感3个部分，内容较ACT和C-ACT更全面，但花费的时间也更长。而ACQ-7则更注重近1周内的症状，包括药物使用和肺功能情况，其问题最具有权威性［24］。本研究通过C-ACT、PAQLQ、ACQ-7、GETE评分，更进一步证实奥马珠单抗对哮喘的显著疗效。值得注意的是，国家药品监督管理局于2022年4月批准将奥马珠单抗用于≥12岁抗组胺药物难治性CSU的治疗中，该药物成为我国唯一获批治疗CSU的生物制剂。本研究中有13例哮喘伴CSU患儿，年龄 7~13岁（平均年龄9.54岁），虽不符合目前奥马珠单抗治疗CSU的适应年龄，但其符合奥马珠单抗治疗哮喘适应证。本研究采用UCT和DLQI量表评估合并CSU患儿的症状，发现其荨麻疹发作情况明显改善，为评价奥马珠单抗治疗儿童CSU的有效性和安全性提供了宝贵的临床经验。此外，对于合并AR的哮喘患儿，VAS评分能够简单高效地评估治疗前后症状的改善情况［25］，其不仅能量化评价病情的严重程度，还能预测疾病的治疗效果［26］。本研究通过VAS、DLQI和UCT评分，证实奥马珠单抗治疗可显著改善哮喘伴过敏性合并症患儿的症状和生活质量，且综合运用各项评分量表能更有效、更全面评估奥马珠单抗的疗效。值得一提的是，各项评分量表经济实惠、依从性强，对症状改善的评估可能比肺功能更敏感，从而给患儿监护人及医护人员增加了很大的治疗信心。Ⅱ 型炎症是哮喘合并AR、AC或CSU等过敏性疾病的重要病理生理学基础，奥马珠单抗是针对此类哮喘的有效治疗方法。研究表明，抗 Ⅱ 型炎症通路的生物制剂如奥马珠单抗能够显著改善哮喘伴慢性鼻窦炎或嗜酸性中耳炎的临床症状［27］。Calabrese等［28］研究发现，金黄色葡萄球菌感染可诱导机体产生大量IgE进而引发炎症级联反应，与哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、CSU和AD等多种慢性炎症疾病的发病机制有关，奥马珠单抗能够通过拮抗IgE治疗上述慢性炎症疾病。本研究中哮喘患儿合并多种过敏性疾病，提示可能存在 Ⅱ 型炎症，奥马珠单抗显著改善患儿的症状和体征亦证实其在治疗 Ⅱ 型炎症中的重要作用。综上，奥马珠单抗可有效控制哮喘伴过敏性合并症患儿的临床症状，并显著改善患儿生活质量，综合应用多项评分量表，结合肺功能检测指标可更有效、更全面地评估奥马珠单抗的临床疗效，为其在多种过敏性疾病中的推广应用提供临床经验。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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