点击蓝字 关注我们
作者：官德秀 张晶 郭姝 于飞鸿 周锦 王国丽 吴捷通信作者：吴捷，Email:wujie@bch.com.cn作者单位：国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院消化科,北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1310-1314.引用本文：官德秀,张晶,郭姝,等.阿达木单克隆抗体治疗儿童克罗恩病的疗效和安全性评价[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1310-1314.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220118-00067.
摘要
目的 评价阿达木单克隆抗体（ADA）治疗儿童克罗恩病（CD）的疗效和安全性。方法 回顾性分析2016年9月至2021年9月在首都医科大学附属北京儿童医院诊治的20例应用ADA治疗的CD患儿的临床资料。采用儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）和克罗恩病内镜下严重指数（CDEIS）评价CD患儿疾病活动程度及黏膜炎症程度。组间比较采用秩和检验或Fisher′s确切概率法。结果 共纳入20例CD患儿，其中男12例，女8例;疾病诊断年龄(9.5±4.9)岁（0.9~15.1岁）;首次应用ADA年龄(10.4±4.8)岁（1.2~16.7岁）;应用ADA前疾病持续时间0.9（0.4,1.7）年。20例CD患儿应用ADA治疗前PCDAI评分为(28.5±19.8)分（0~65.0分），疾病活动程度以重度活动（8/20例，40.0%）为主，疾病缓解期4例（4/20例，20.0%）。15例患儿行CDEIS评估：中重度活动9例，内镜下缓解1例。10例（10/20例，50.0%）CD患儿曾应用英夫利西单克隆抗体（IFX）治疗，IFX停药原因包括：药物失应答8例（8/10例，80.0%），过敏反应2例（2/10例，20.0%）。ADA治疗第6周，20例CD患儿的PCDAI评分中位数为5.0（0，10.0）分，较治疗前明显下降（P<0.001）。16例CD活动期患儿在ADA治疗第6周时的临床缓解率和临床应答率分别为62.5%（10/16例）、87.5%（14/16例）；既往未应用IFX组和既往应用IFX组患儿第6周的临床缓解率和临床应答率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。ADA治疗中位时间为5.5（2.6，17.8）个月，期间6例（6/20例，30.0%）临床复发。随访结束时17例（17/20例，85.0%）维持临床缓解；1例临床原发无应答，2例继发失应答。7例发生不良反应，以肺炎（4例）或上呼吸道感染（2例）为主，无肿瘤及其他严重不良反应。结论 ADA在儿童CD患者的诱导和维持临床缓解方面具有较好的疗效，且无严重不良反应。
关键词
克罗恩病；儿童；阿达木单克隆抗体
近年来儿童克罗恩病（CD）的发病率逐年升高［1］。传统CD治疗，包括全肠内营养、糖皮质激素和免疫抑制剂对儿童轻中度CD的诱导和维持缓解有效，但对于中重度CD患者，尤其是具有高危因素者［内镜下深溃疡、充分诱导缓解治疗后仍持续为重度活动、病变广泛、生长迟缓（年龄别身高Z值在-2.5以下）、严重骨质疏松、起病时即存在狭窄或穿孔、严重肛周病变等］，需早期采用生物制剂治疗进行诱导缓解［2］。在儿童CD患者中，应用最为广泛的生物制剂为抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体，包括英夫利西单克隆抗体（IFX）、阿达木单克隆抗体（ADA）、赛妥珠单克隆抗体。IFX和ADA先后于2018年和2021年经我国国家食品药品监督管理局正式批准应用于治疗6岁以上CD患者，可有效诱导和维持儿童CD患者缓解。IFX为人-鼠嵌合性单克隆抗体，具有免疫原性，可产生IFX抗体，从而导致疗效丧失或输液反应或延迟的超敏反应。ADA为全人源抗TNF-α单克隆抗体，作用机制与IFX相似。与IFX相比，ADA对可溶性人TNF-α有高度亲和性，免疫原性更低，降低了产生中和抗体的风险，皮下给药更方便，对IFX失应答或不耐受的患者亦具有有效性和安全性［3］。目前国内尚缺乏ADA治疗儿童CD的疗效及安全性相关数据。本研究回顾性分析应用ADA治疗CD患儿的临床资料，旨在评价ADA治疗儿童CD的疗效和安全性。
1
资料与方法1.1 研究对象 回顾性分析2016年9月至2021年9月在首都医科大学附属北京儿童医院诊治的20例应用ADA治疗的CD患儿。纳入标准：（1）符合2019年《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》［2］制定的CD诊断标准；（2）年龄0~18岁，应用ADA治疗≥3次。排除标准：（1）具有ADA使用禁忌证（严重感染、活动性结核、淋巴瘤或其他恶性肿瘤）；（2）曾经使用过ADA治疗；（3）应用ADA治疗<3次。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：2022-E-038-R），并豁免知情同意。1.2 方法1.2.1 临床资料收集 收集患儿性别，起病年龄，诊断年龄，巴黎分型，儿童克罗恩病活动指数（PCDAI），克罗恩病内镜下严重指数（CDEIS），首次应用ADA年龄、ADA前用药情况、ADA用药剂量、ADA用药时长、ADA合并用药，随访时间，不良反应。1.2.2 CD疾病评估 按照巴黎分型［4］，CD按病变部位分型如下：回肠末段(L1)、结肠(L2)、回结肠(L3)、上消化道型(L4a上消化道至十二指肠屈氏韧带，L4b十二指肠屈氏韧带至远端1/3回肠以近)；按疾病行为分型如下：非狭窄非穿透(B1)、狭窄(B2)、穿透(B3)、狭窄穿透（B2B3）和肛周病变(p)。采用PCDAI评估疾病活动严重程度，分为临床缓解（<10.0分）、轻度活动（10.0~27.5分）、中度活动（30.0~37.5分），重度活动(≥40分)。1.2.3 CD内镜评估 采用CDEIS［5］来评估CD内镜下结肠黏膜炎症。CDEIS<3分为内镜下缓解，3~<9分为轻度活动，9~<12分为中度活动，≥12分为重度活动。1.2.4 ADA疗效判定方法 ADA治疗第6周进行临床疾病活动度评分，将PCDAI较基线下降≥15分定义为临床应答，PCDAI<10分定义为临床缓解［6］。原发性无应答是指开始抗TNF-α单抗诱导治疗后的6周内（第2-3次输注），患儿临床症状无明显改善。继发性失应答是指对抗TNF-α单抗诱导治疗有应答，在维持治疗阶段疾病复发［7］。1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行分析。计量资料经正态性检验，若满足正态性分布，采用x̄±s进行描述，若不符合则采用中位数（P25，P75）描述；计数资料采用频数和率进行描述。非正态分布计量资料采用非参数秩和检验进行组间比较。计数资料比较采用Fisher′s确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。
2
结果2.1 一般情况 共纳入CD患儿20例。其中男12例，女8例；起病年龄（9.0±5.0）岁（0.4~14.9岁），其中<6岁者5例；诊断年龄（9.5±4.9）岁（0.9~15.1岁）；首次应用ADA年龄（10.4±4.8）岁（1.2~16.7岁），应用ADA前疾病持续时间0.9（0.4，1.7）年。既往应用IFX组CD患儿10例（10/20例，50.0%），IFX中位注射次数为4.5次（3.0，7.5）次。IFX停药原因包括：药物原发无应答2例（2/10例，20.0%），药物继发失应答6例（6/10例，60.0%），过敏反应2例（2/10例，20.0%），分别发生在第5次和第12次应用IFX过程中。既往未应用IFX组，即ADA作为首选抗TNF制剂者共10例（10/20例，50.0%），用药原因：选择ADA作为初始诱导缓解方案3例，免疫抑制剂不能维持缓解3例，激素抵抗3例，激素依赖1例。20例CD患儿临床特征见表1。疾病行为以B1型（16/20例，80.0%）为主，9例（9/20例，45.0%）合并肛周病变。病变部位以L3型（12/20例，60%）为主，其中8例同时累及上消化道。疾病活动程度方面，20例CD患儿应用ADA治疗前PCDAI评分为（28.5±19.8）分（0~65.0分）。疾病活动程度以重度活动（8/20例，40.0%）为主，疾病缓解期4例（4/20例，20.0%）。15例患儿在ADA治疗前完成结肠镜检查，按照CDEIS评估内镜下结肠黏膜炎症情况：重度活动5例，中度活动4例，轻度活动5例，内镜下缓解1例。肠外表现：4例合并关节病变，1例合并银屑病。
3
讨论儿童CD患者逐年增加，常合并营养不良、生长迟缓、肛周病变、皮肤、关节等肠外表现，本病病情进展快，手术率高，治疗难度大。研究发现，在起病前2年内采用抗TNF-α单克隆抗体治疗能显著降低CD肠狭窄、手术、肛周病变及其他并发症的发生率，因此早期生物制剂治疗可帮助改善预后［8］。国外研究报道，ADA治疗儿童CD第4周的临床应答率为50%~87%，临床缓解率为24%~61%；第12周分别为65%~91%、30%~88%［9］。意大利的多中心研究显示，使用ADA治疗IFX失应答的CD患者，第6、12、18个月的临床缓解率分别为55%、78%和52%，提示ADA可作为IFX治疗继发失应答中重度活动性CD患者的二线生物制剂［3］。本研究中CD患儿在ADA治疗第6周的临床缓解率和临床应答率分别为62.5%、87.5%，既往未应用IFX组和既往应用IFX组第6周的临床缓解率和临床应答率比较，差异均无统计学意义（均P>0.0.5）。这也证实了ADA在儿童CD患者诱导临床缓解方面具有较好的疗效，包括对于IFX治疗失应答或出现过敏反应转换为ADA治疗的CD患者。不同研究ADA的临床缓解率及临床应答率存在一定差异，分析原因考虑可能与ADA用药时机、用药前是否应用IFX、是否联合免疫抑制剂以及是否主动药物浓度监测等有关。本研究的短期临床缓解率和临床应答率偏高，可能与本组CD患儿用药时机相较其他研究更早有关，本研究CD患儿应用ADA前疾病持续时间为0.9（0.4,1.7)年，而IMAgINE1研究中的中重度活动CD患者应用ADA治疗前的病程约为3年［6］。另外本研究中既往未应用IFX组CD患者占比50.0%，较其他研究偏高（0~55.9%）［9］。本研究ADA治疗中位持续时间为5.5个月，随访过程中3例出现继发失应答，其中2例停用ADA，改IFX治疗，1例联合全肠内营养治疗，再次获得临床缓解。对于抗TNF-α单抗治疗的活动性CD患儿，共识建议根据药物浓度监测指导治疗，而不是经验性增加剂量或转换药物［10-11］。根据药物浓度监测结果，如ADA药物谷浓度在治疗窗内，建议转换其他作用机制的药物；如药物谷浓度低于治疗窗浓度，且未检测到抗药抗体或抗药抗体滴度较低，可通过增加ADA剂量或缩短注射ADA间隔时间或联用免疫抑制剂等方式优化治疗方案，使患儿重新获得应答；如药物谷浓度不足，且抗药抗体滴度较高，建议转换其他作用机制的治疗药物。ADA治疗CD维持临床缓解方面，研究显示6个月临床缓解率为28%~55%，12个月临床缓解率为23%~97%［9］。本研究随访结束时临床维持缓解率（17/20例，85.0%）较高，除与ADA用药时机较早有关，也可能与既往未应用IFX组患儿比例较高、随访时间较短、ADA联合免疫抑制剂比例（13/20例，65.0%）较高有关。成人的研究已经证实，抗TNF-α单抗联合免疫抑制剂治疗可减少抗抗体产生，提高生物制剂血药浓度，从而提高疗效［12］。但在儿童CD患者中，目前尚缺乏足够的证据确定单药或联合治疗的风险/效益比。Hyams等［13］关于ADA联合或单药治疗中重度儿童CD患者的随机对照临床研究结果显示，与单药治疗相比，联合治疗组26周、52周临床应答率和临床缓解率差异无统计学意义。英国的一项回顾性研究显示，ADA联合免疫抑制剂组缓解率较单用ADA组更高［14］。抗TNF-α单抗与硫唑嘌呤治疗可能会增加血液系统肿瘤（包括淋巴瘤）的风险［15］。因此在临床实践中，需权衡联合用药的利弊，根据具体情况及患者意愿谨慎使用。ADA治疗安全性方面，IMAgINE 2临床研究报道的ADA常见不良反应有头痛（27.0%）、上呼吸道感染（22.0%）、鼻咽炎（21.0%）、腹泻（19.0%）和机会感染（5.7%，主要为口腔和食管真菌感染），无死亡、活动性结核或恶性肿瘤发生［16］。本研究共7例发生不良反应，包括注射局部皮肤红肿1例，肺炎或上呼吸道感染6例，无恶性肿瘤及其他严重不良反应。综上，ADA在儿童CD患者的诱导和维持临床缓解方面具有较好的疗效及安全性，包括对于IFX治疗失应答或出现过敏反应转换为ADA治疗的CD患者。由于本研究为单中心研究，存在一定的局限性，样本量较小，随访时间较短，有待更多的随机、双盲、多中心大样本研究来确定ADA治疗的长期疗效和安全性。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
点击“阅读原文”免费下载PDF全文