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作者：彭炳蔚1 李小晶1 陈黎2 段丽芬3 王秀英1 朱海霞1 石凯丽1 郑可鲁1 陈文雄1通信作者：陈文雄，Email：gzchcwx@126.com作者单位：1广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心神经内科，广州 510120；2深圳市儿童医院神经内科、癫痫中心，深圳 518000；3昆明市儿童医院神经内科、癫痫中心，昆明 650034本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1315-1320.引用本文：彭炳蔚,李小晶,陈黎,等.SCN8A早发癫痫共患神经发育障碍的影响因素分析：21例随访研究[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1315-1320.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210814-00973.
摘要
目的 分析SCN8A早发癫痫的临床特点，随访患儿的神经发育状况，探讨SCN8A早发癫痫共患神经发育障碍的影响因素。方法 回顾性分析2017年1月至2021年2月广州市妇女儿童医疗中心及昆明市儿童医院诊治的SCN8A早发癫痫患儿21例（男13例，女8例；年龄4个月~8岁，平均31.6个月），所有病例经二代测序、Sanger一代验证,根据美国医学遗传学与基因组学学会分类指南评为可能致病或致病。收集所有患儿的起病年龄、发作形式、发作频率、神经发育结局、脑电图、头颅磁共振成像（MRI）资料，随访患儿起病后的药物治疗情况、发作演变或改善、脑电图演变、神经发育状况并分组。采用Fisher′s 精确检验分析各因素对患儿神经发育过程及结局的影响，并计算相关系数。结果 21例患儿平均起病年龄0~9个月，随访时间4个月~8年，3例死亡。早发婴儿癫痫性脑病16例（76.2%)；非脑病的癫痫患儿5例(23.8%)，其中1例婴儿良性癫痫。14例（66.7%）为药物难治性癫痫（DRE）。发育正常者仅1例；发育迟滞，但有进步11例；全面发育倒退或停滞9例。起病年龄小（Fisher=9.517，P=0.020，r=0.571）、发作频率高（Fisher=10.512，P=0.003，r=0.572）、脑电图背景（Fisher=10.512，P=0.003，r=0.572）、脑电图放电（Fisher=8.288，P=0.008，r=0.542）、治疗前后脑电图变化（Fisher=10.437，P=0.009，r=0.586）影响癫痫发病后的神经发育过程。神经发育结局仅1例正常，1例轻度发育迟滞，7例中度发育迟滞，3例重度发育迟滞，9例极重度发育迟滞。临床表型（Fisher=10.059，P=0.004，r=0.739）、药物难治（Fisher=13.706，P=0.001，r=0.640）与神经发育结局密切相关。而发作形式、起病时的脑电图表现、突变位置与神经发育障碍的关系不大。结论 SCN8A早发癫痫常伴有不同程度的神经发育障碍，癫痫性脑病及药物治疗反应差将导致严重的神经发育障碍。
关键词
SCN8A；癫痫；神经发育障碍；错义突变；随访
SCN8A 编码电压门控钠（Na+）通道 Nav1.6 的一个亚基［1］，主要在轴突起始节段和 Ranvier 结节的高浓度兴奋性神经元中表达［2］。自Veeramah 等［3］ 2012年报道第1例SCN8A相关癫痫以来，至今全世界已经报道100多例，发现SCN8A 的新发致病性错义突变与一系列癫痫谱系相关，从良性家族性婴儿癫痫（BFIE）到早发癫痫性脑病（EIEE）/发育性和癫痫性脑病（DEE)［4］。临床中，SCN8A癫痫患儿，特别在婴儿期（<1岁起病）的早发癫痫患儿中容易共患神经发育障碍，神经发育障碍是除了发作以外，另一个严重影响患儿生活质量的原因，而且不同个体神经发育障碍的严重程度不尽相同［5］，然而SCN8A早发癫痫的神经发育的影响因素尚需进一步明确。本研究对21例SCN8A早发癫痫患儿进行临床特征分析、药物治疗随访、神经发育追踪，并对其21个不同的新发错义突变进行定位分析，探讨突变位置、临床特征、治疗效果及神经发育之间的关系。
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资料与方法1.1 资料收集 回顾性研究。纳入2017年1月至2021年2月广州市妇女儿童医疗中心及昆明市儿童医院诊治SCN8A早发癫痫患儿21例。21例经二代测序、Sanger一代验证,均为新发错义突变，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南［6］，评为可能致病或致病。收集所有患儿的起病年龄，发作形式、发作频率、起病时的神经发育情况、脑电图（EEG）、头颅磁共振成像（MRI），随访患儿起病后的药物治疗情况，发作演变或改善、EEG演变、神经发育的进程、随访终点的精神运动发育状况。本研究获得广州市妇女儿童医疗中心医学伦理委员会批准［批准文号：穗妇儿科伦通字（2020）第08100号］，患儿监护人均知情同意。1.2 分组 根据癫痫发病后的神经发育过程分为：（1）发育正常；（2）发育迟滞，但有进步；（3）全面发育倒退或停滞。根据Shaffer 等［7］的定义将神经发育结局分为：（1）正常；（2）轻度［发育商(DQ)或智商（IQ）为50~70］；（3）中度（DQ或IQ为35~50）；（4）重度（DQ或IQ为20~35）；（5）极重度（DQ或IQ<20)。根据起病年龄分为：（1）新生儿起病；（2）6个月前起病；（3）6个月后起病。根据发作形式按照2017年ILAE癫痫发作指南［8］分为：（1）仅有局灶性发作；（2）仅有全面性发作；（3）既有全面又有局灶性发作。根据发作频率分为：（1）数月1次；（2）1个月数次；（3）1天数次。EEG背景分为：（1）背景正常；（2）背景慢（含高度失律）。EEG痫样异常分为：（1）偶发（1 h 1~2次放电）或散发（单个出现）放电；（2）频发（每分钟均有放电）或持续多灶或弥漫性放电（含高度失律）。根据EEG临床症状等综合分析，确定电临床综合征［8-9］分为：（1）EIEE；（2）非脑病的癫痫，（3）婴儿良性癫痫（BIE）。治疗反应：（1）有效：经过合理的药物治疗，随访期内（或3倍于以往发作的最长时间间隔）能够控制发作，包括发作控制后因药物剂量不足再次偶发的情况；（2）难治：经过抗癫痫发作药物（ASMs）多药联合治疗（均尝试用过最大剂量的钠离子通道阻滞剂，用丙戊酸的患儿均达到有效药物浓度高限），仍每月发作4次以上。突变位点分布（根据 Holland等［10］的方法）分为：（1）电压传感器区域（VSR）；（2）非VSR区。EEG变化根据起病时及末次随访期间的EEG对比分为：（1）好转：背景由异常转为正常，放电由频发转为偶发甚至未检出；（2）无变化：背景及痫样异常的程度同起病时；（3）恶化：背景由正常转为异常，放电由偶发散发转为频发。1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0软件分析数据。采用Fisher′s 精确检验确定各个影响因素与神经发育的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般特征 21例患儿中男13例，女8例；年龄4个月~8岁，平均31.6个月，其中2例为同卵双胎。患儿均在婴儿期起病，新生儿起病者5例，起病年龄为（3.9±3.0）个月，中位数3个月，最大9个月，8例在 2~3个月首次发作，另有8例在6个月后首次发作。随访时间4个月~8年，中位数2年，最长8年，最短4个月（死亡）。发作类型以局灶性发作和继发全面性发作多见，共13例；8例在病程中仅有全面性发作［包括全身强直阵挛发作、失神发作、癫痫性痉挛（ES）］，其中ES为3例患儿的唯一发作形式。患儿的头颅MRI均无结构性异常，2例难治的EIEE患儿显示有脑皮质萎缩。2.2 基因突变特征 均为自发错义突变，共21个突变位点，同卵双胎为2个相邻基因位点（c.2944G>T，c.2945C>T）发生突变，2个基因位点突变均导致同一个氨基酸（p.A982）变异。12个位点既往未见报道，见表1。12个位点根据ACMG指南判为可能致病。9个位点已被报道过:c.1099A>G，p.M367V；c.667A>G，p.R223G；c.2549G>A，p.R850E；c.3953A>G，p.N1318S；c.5614C>T，p.R1872W；c.638T>C，p.L213P；c.2300C>T，p.T767I;c.2944G>T，p.A982S；c.2945C>T，p.A982V。上述21个错义突变位点分布：VSR区突变最为常见，共计8个；C端2个，灭活门（IG ）1个，Loop区4个，Pore区3个，跨膜段（TMO）3个。
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讨论本研究21例病例中9个位点已被报道过:c.1099A>G，p.M367V［11］；c.667A>G，p.R223G［12］；c.2549G>A，p.R850E［13］；c.3953A>G，p.N1318S［14］；c.5614C>T，p.R1872W［15］；c.638T>C，p.L213P［16］；c.2300C>T，p.T767I［17］;c.2944G>T，p.A982S［18］；c.2945C>T，p.A982V［18］。其余12个位点既往未报道过，根据ACMG指南［6］评为可能致病。通过对21例SCN8A早发癫痫的病例随访分析发现，虽然SCN8A早发癫痫的表型具有一定的异质性，但是无论发作是否严重、脑电异常是否明显，药物治疗是否满意，大多数病例具有不同程度的神经发育迟滞，如果是EIEE，发作年龄小（特别是新生儿发作）、发作频率高、发作控制困难、药物难治、病程中EEG恶化，则神经发育迟滞更为严重。与以往文献［14，19］报道有类似之处。严重SCN8A癫痫的死亡率高［20］，本组为14.3%。本研究随访发现：首先，新生儿起病的SCN8A癫痫早期EEG不典型，无一例EEG为暴发-抑制表现，甚至可能正常，但随着时间延长，发作恶化，EEG的异常逐渐凸显［21］，不同于KCNQ2、SCN2A、STXBP1基因等相关新生儿起病的EIEE［22］，其EEG常在新生儿期就表现为暴发-抑制。因此本研究发现起病时的EEG表现对于远期神经发育障碍的提示价值较弱。然而6个月以后起病的病例，以痉挛发作为表现的EEG常表现为高度失律。其次，EEG的改善与远期神经发育结局还是相关的，对于那些EEG逐步恶化或严重异常无变化的病例，除了发作控制不佳，他们的神经发育基本处于停滞甚至倒退状态，以上说明对于SCN8A癫痫来说，癫痫性活动引起的脑功能障碍 (定义为EIEE）是神经发育障碍的突出因素，容易出现严重至极重神经发育障碍。因此，对于SCN8A癫痫而言，想办法控制发作和改善脑电还是首要的。以前认为，SCN8A癫痫常与功能获得导致的兴奋性增高有关，SCBs是作为SCN8A癫痫治疗的首选［16,23］。然而，本组病例中，大多数对SCBs的反应并不特别满意，单药控制者均未用SCBs，对SCBs有一定反应的患儿，单独SCBs即使到最大治疗剂量，也不能完全控制发作。由神经电生理方法评估SCN8A错义突变的功能［24］，可能存在：（1）功能获得，表现为持续的钠电流增加和/或快速失活受损，如p.R1872W，导致神经兴奋性增加，可能导致严重的EIEE，然而现有SCBs对含有相关 Nav1.6 变异体的 Na+通道的作用在于减少持续的病理性癫痫相关的电流，但是它们并未改变通道的快速灭活［10］，这也许就是现有的SCBs即使很大剂量针对功能获得性的突变也未能获得十分满意效果的原因。因此开发新型的SCBs意义重大。（2）功能部分丧失，如p.R223G［12］，可能导致EIEE，癫痫发作年龄会稍晚些（6个月以后），钠离子通道阻滞剂可能加重发作。本组病例中具有类似临床特征的少许病例通过ACTH、LEV等非SCBs治疗获得发作控制。可见，SCN8A不同突变体可引起不同功能变化，引起不同的EIEE类型，这一点与SCN1A相关的Dravet综合征有很大不同，后者基本都是功能丧失型（LOF）［10］。因此，对于SCN8A的EIEE而言，SCBs并不是绝对的选择，结合临床表现探讨可能的SCN8A突变体引起的功能异常，针对性的治疗是未来的重要方向。然而，在那些发作稀少、脑电异常并不突出、发作也较易控制的患儿，从临床表型来说，他们仅属于非脑病的癫痫，神经发育迟滞也较为突出，但多数为轻至中度的神经发育迟滞。这一点凸显出SCN8A也许不仅作为一个离子通道基因导致癫痫发作，同时也参与了神经发育。已经明确的是，SCN8A 中的移码、无意义和剪接位点变异一般导致功能丧失，相关的非癫痫表型包括发育迟缓、孤独症、畸形外观和精神分裂症等各类神经发育障碍，文献报道这部分患者首次癫痫发作的年龄较大［23，25］。本组病例选择的是<1岁起病的早发型癫痫病例，也有一些运动发育正常患儿，其孤独症的表型与LOF的SCN8A突变体类似。推测这部分SCN8A错义突变体引起了钠通道LOF，是导致神经发育障碍的可能机制，由于这部分病例的癫痫发作较易控制，神经发育障碍易被忽视，本研究表明，对于SCN8A早发癫痫而言，关注神经发育障碍，尽早进行神经发育评估并积极随访，采取积极的康复干预措施，对于减少这些患儿的残障，改善远期预后十分必要。而对于一些发作获得一定程度控制，脑电改善的患儿虽然获得了发育的进步，然而远期来看，依然远落后于同龄儿，这是值得我们重视的，如何在控制发作同时解决他们的神经发育障碍，是一个任重道远的艰巨任务。中枢神经系统α-亚基钠通道具有共同的结构，α-亚基蛋白折叠成4个同源结构域，每个结构域由6个跨膜片段（称为S1至S6）组成，这些跨膜片段由小的细胞外和细胞内接头连接，这些接头由它们分开的跨膜片段识别。4个结构域通过大的细胞内环相连。跨膜S4 段是触发激活的主要电压传感器，相邻区域的跨膜段S4和S5（S4-5）充当机电耦合，将去极化转换为通道开口，研究蝎子毒素影响的研究表明，S3-4区段在通道灭活过程中起重要作用，这围绕S4的部分被定义为VSR［10］。SCN8A中，癫痫相关变体更容易发生在VSR区域，本研究结果也表明了这点，21例中8例在VSR区突变。本研究中，尚未发现突变的位置与神经发育障碍之间的关系，也难以从目前的数据推测不同位置的错义突变体所导致的钠通道功能是功能获得型（GOF）还是LOF，这方面还需进一步研究。SCN8A导致的EIEE的神经发育障碍既往已有较多研究。本研究随访发现，有效的治疗在一定程度上可减轻EIEE的神经发育障碍程度，因此需要结合SCN8A所致EIEE的功能机制，寻求有效治疗。另外，本研究除EIEE外，还随访了非脑病的癫痫，轻中度神经发育障碍共患也很常见，依然严重影响患儿的生活质量，给家庭及社会带了极大的负担，尽早评估，采取康复干预措施十分必要。综上，SCN8A早发癫痫的神经发育障碍是十分常见和突出的，严重影响SCN8A癫痫的远期预后，需要受到重视。治疗反应、临床表型及一些临床特征，如发作年龄、发作频率、EEG表现将是神经发育障碍的重要影响因素。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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