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作者：任洁露1 吴光声2 龚玲3通信作者：吴光声，Email：wuguangsheng1983@126.com作者单位：1杭州师范大学附属医院儿科,杭州 310000；3杭州师范大学附属医院肝病科,杭州 310000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1321-1324.引用本文：任洁露,吴光声,龚玲.杭州市儿童乙肝疫苗接种免疫应答定量分析及强化免疫年龄探讨[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1321-1324.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220119-00074.
摘要
目的 探讨0~14岁儿童乙肝疫苗加强针接种的适合年龄。方法 回顾性研究。分析2015年1月至2021年10月在杭州师范大学附属医院行乙型肝炎病毒血清学标志物定量检测的3 118例儿童的资料，年龄0～14岁，男1 702例，女1 416例，男女比例为1.20∶1.00。儿童按1岁为间距分为15个组别。采用化学发光微粒子免疫检测法定量检测乙型肝炎病毒表面抗体（Anti-HBs）滴度。应用χ2检验比较不同性别、各年龄组的 Anti-HBs阳性率，应用秩和检验比较不同性别、各年龄组乙肝免疫应答情况。结果 共调查3 118例儿童，Anti-HBs 滴度及有效应答率随着年龄增长而逐渐降低，不同组别之间 Anti-HBs滴度及有效应答率差异均有统计学意义（均 P<0.01），而不同性别之间 Anti-HBs滴度及有效应答率差异均无统计学意义（均 P>0.05）。”3岁以上儿童Anti-HBs滴度中位数为58.49 IU/L（0～1 001.00 IU/L），59.1%（1 477/2 497例）的3岁以上儿童处于无免疫应答及低免疫应答状态（即Anti-HBs滴度低于100 IU/L)。结论 在规范接种乙肝疫苗的儿童中，乙肝免疫保护效应逐年下降，3岁以上多数儿童保护效应不足，有必要对3岁以上的儿童开展乙肝疫苗的增强接种计划。
关键词
乙肝疫苗；强化免疫；有效应答；低应答；乙肝表面抗体；儿童
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是全球性的公共卫生问题，乙肝疫苗免疫接种是预防和控制传染病最经济、简便和有效的手段”［1-2］。而HBV感染的结局与感染年龄高度相关，感染HBV年龄越小，越易形成慢性肝炎。2002年以来，我国实施新生儿免费接种乙肝疫苗，乙肝疫苗全程需接种3针，按照0、1和6个月的程序［1］。在实施这一防控策略后，我国HBV感染防控虽取得一定成效，但随着年龄增长，乙肝疫苗所产生的乙肝表面抗体(Anti-HBs)滴度会逐渐下降，保护作用逐渐减弱，因此，对于无Anti-HBs和低滴度Anti-HBs的儿童进行强化免疫可能是必要的。为了解杭州市儿童乙肝免疫现况，本研究调查在杭州师范大学附属医院进行乙肝相关抗原抗体血清学定量检查的0～14岁儿童，希望能对儿童乙肝疫苗强化免疫的干预年龄提供客观依据。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选择2015年1月至2021年10月在杭州师范大学附属医院进行乙肝相关抗原抗体血清学定量检查的3 118例儿童(年龄0～14岁)为研究对象。排除标准：(1)已感染HBV的受试者；(2)患系统性红斑狼疮等严重的自身免疫性疾病者。本研究通过杭州师范大学附属医院生物医学伦理委员会批准［批准文号：2021（E2）-HS- 071］。本研究共调查儿童3 118例，按年龄分组，<1岁为组1,1～<2岁为组2,2～<3 岁为组3,以此类推，以1岁为年龄间距，共设置15个组别。其中男1 702例，女1 416例，男女比例为1.20∶1.00。1.2 检测方法 采集受检者静脉血3～5 mL，3 500 r/min 离心10 min（离心半径为12.5 cm），分离得到血清，按照仪器操作和试剂盒说明书,采用美国雅培公司Architect试剂系列定量检测Anti-HBs 滴度。检测仪器:雅培(上海)全自动化学发光免疫分析仪。检测试剂:雅培贸易（上海）有限公司提供的化学发光试剂。1.3 结果判断标准 Anti-HBs滴度≥10 IU/L为有效免疫应答（10～<100 IU/L为低应答；100～<1 000 IU/L为正常应答；≥1 000 IU/L为高应答），判定为阳性;Anti-HBs 滴度<10 IU/L为无免疫应答，判定为阴性。Anti-HBs滴度检测上限为1 000 IU/L，高于1 000 IU/L时用1 001 IU/L进行统计分析。1.4 统计学处理 采用 SPSS 25.0 软件对数据进行分析处理，Anti-HBs阳性率以百分比表示，计数资料采用χ2检验;多组有序资料的比较采用 Kruskal Wallis H检验，组间比较采用 Bonferroni 法校正。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 Anti-HBs阳性率情况 在3 118例儿童中,有效免疫应答者共2 473例，阳性率为79.3%;无免疫应答者645例，阴性率为20.7%;低免疫应答者976例，低应答率为31.3%。不同年龄、不同性别Anti-HBs阳性率见表1。各年龄段不同性别阳性率拟合的折线图见图1。Anti-HBs阳性率随年龄增长总体呈下降趋势，不同性别 Anti-HBs 阳性率比较，差异无统计学意义（χ2=0.325，P>0.05）。
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讨论HBV感染呈世界性流行，全球每年约88.7万人死于HBV感染相关疾病。在我国实施新生儿乙肝疫苗免疫规划前，HBV以母婴传播为主，占30%～50%［3］。但随着1992年我国在新生儿中推广使用乙肝疫苗，尤其2002年将乙型肝炎纳入儿童免疫规划后，乙肝疫苗的全程接种率显著提高，大大减少了因母婴传播而导致的HBV感染［3］。我国2014年开展的全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，1～4岁儿童的乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为0.3%，5～14岁为0.9%，与乙肝疫苗接种前相比，我国1～15岁儿童HBsAg阳性率降低90%，提示我国通过新生儿乙肝疫苗免疫阻断母婴传播为主的预防策略取得了巨大成效［4］，接种乙肝疫苗是预防HBV感染最有效的方法。且对比成人，儿童的免疫功能发育尚不完善，自身抵御病毒的能力弱，相关疾病诊断和治疗显得困难，再次凸显疫苗接种的重要性［5］。但现有方案仍存在一些不足之处，即便是规范接受全程疫苗接种的人群中，仍有5%～10%不产生 Anti-HBs 或产生的Anti-HBs滴度<10 IU/L,呈无应答状态［6］。同时存在随年龄增长，抗体滴度逐年下降的现实。Anti-HBs作为一种保护性抗体，在接种疫苗后获得的免疫记忆持久性，是判断是否需要进行加强免疫及何时进行加强免疫的主要依据。目前关于我国儿童低应答现状的调查报道较少。本研究从定量研究角度出发，结果发现：<1岁儿童 Anti-HBs有效应答的阳性率为92.5%，1～<2岁达98.9%，呈升高趋势，2岁后逐渐下降。<1岁组的阳性率不及稍大儿童，这是因为新生儿和婴儿中存在胎传抗体，体内T、B淋巴细胞记忆应答相对较弱，从而使其获得性免疫力不及稍年长儿童。但随着年龄增长，儿童Anti-HBs滴度呈逐渐下降的趋势。研究表明，乙肝疫苗无或低应答是多种因素综合作用的结果，主要与疫苗因素、机体自身特征及环境特征、免疫相关遗传因素及分子特征等方面相关［7-10］。无应答和低应答群体仍被认为是HBV易感者。1997年，Clemens等［11］研究表明,Anti-HBs滴度>100 IU/L的人群才能获得更永久的免疫保护［11］。Mendy等［12］表示,Anti-HBs滴度不低于 100 IU/L时才具有抵抗HBV入侵的作用。Cocchio等［13］学者在对接种乙肝疫苗的医护人员的追踪调查中表示，抗体滴度高于100 IU/L的医护工作者，在医疗环境中才能获得更好的保护效应［13］。本研究发现，在0~14岁儿童中，无应答占比20.7%，低应答占31.3%。对于Anti-HBs滴度在10～100 IU/L的低应答儿童，及时进行加强免疫复种同样是十分必要和迫切的，通过增加乙肝疫苗的免疫次数或接种剂量，可使无或低应答者产生保护性抗体［14-15］，但什么时候开始加强免疫尚缺乏客观研究依据。有学者建议，对于无应答的儿童，尽早再次补接种，而低免疫应答的儿童，建议在半年内再次接种乙肝疫苗［16］。本研究结果显示，从3岁开始的各个年龄组，Anti-HBs滴度<100 IU/L（处于无应答和低应答状态）的占比几乎均超过50.0%，相应组别Anti-HBs中位数均<100 IU/L，因此作者认为在3岁这个节点进行干预具有重大社会意义，对3岁以上儿童群体开展乙肝疫苗的复种计划也显得十分必要。综上，即便我国尚未对乙肝疫苗复种计划和复种年龄有足够明确的定论，但为有效防治乙肝，本课题组建议可在当地对3岁儿童开展乙肝疫苗的复种计划，全社会也应重视对3岁及以上的儿童乙肝血清学免疫标志物的监测，从而更好地巩固乙肝疫苗的免疫保护功效，增强各年龄段儿童对乙肝疫苗的应答水平。本研究缺乏对受试者母亲HBV携带情况的调查，以及后期缺乏对乙肝疫苗无或低免疫应答儿童是否补接种的追踪调查，这是本研究的不足之处，相信今后的研究设计将更加严谨，记载资料收集也将会更加详细与精准。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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