点击蓝字 关注我们
作者：张枫 丁明明 陆爱东 贾月萍 张乐萍通信作者：张乐萍,Email：zhangleping@pkuph.edu.cn作者单位： 北京大学人民医院儿科，北京 100044 本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1341-1343.引用本文：张枫,丁明明,陆爱东,等.贝林妥欧单抗治疗难治/复发儿童急性B淋巴细胞白血病2例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1341-1343.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210908-01096.
摘要
对2019年9月至2021年5月北京大学人民医院儿科收治的2例应用贝林妥欧单抗治疗的难治/复发急性B淋巴细胞白血病（ALL-B）患儿的临床资料进行回顾性分析。2例患儿治疗1个疗程后均获得血液学缓解，输注过程中观察到2级细胞因子释放综合征（CRS），无严重不良反应。例1缓解后桥接造血干细胞移植，目前为无病存活状态。例2后续巩固化疗中，目前为无病存活状态。贝林妥欧单抗作为新型双特异性抗体，对难治/复发ALL-B展现出较高的缓解率和更少的不良事件，可作为高肿瘤负荷患者免疫治疗的候选。
关键词
贝林妥欧单抗；急性淋巴细胞白血病；儿童；难治/复发；免疫治疗
急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童时期最常见的恶性肿瘤，其中B系占ALL的75%~85%。基于目前医学技术的发展进步，儿童ALL长期无病生存率已超过85%，但仍有10%~15%患儿表现为复发/难治类型ALL（R/R-ALL），并成为儿童ALL死亡的主要原因［1］。免疫治疗作为重要的白血病治疗的新策略，在复发/难治儿童白血病中起到重要作用［2］。CD19在B淋巴细胞中表达，是前体B-ALL的一个治疗靶点。贝林妥欧单抗是一个双特异性T淋巴细胞衔接抗体结构，能够选择性连接CD19和CD3，利用患者自身的细胞毒性T淋巴细胞攻击CD19阳性B淋巴细胞，T淋巴细胞被激活杀死B淋巴细胞并增殖，产生更多的杀伤T淋巴细胞［3］。2017年7月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝林妥欧单抗用于复发/难治前体B-ALL的治疗［4］。2020年12月在中国获批。尽管国外多中心临床试验已证实贝林妥欧单抗治疗儿童R/R-ALL的有效性［5］，然而国内尚未见应用贝林妥欧单抗的临床经验报道。本研究回顾性分析2例应用贝林妥欧单抗治疗R/R-ALL患儿的临床资料，为后续临床应用提供参考。
1
临床资料病例1：3岁女童，主因“间断发热40余天”于2019年9月收入院。患儿以发热、关节疼痛起病，血常规示白细胞（WBC）3.73×109/L，中性粒细胞0.79×109/L，血红蛋白（Hb）49 g/L，血小板（PLT）14×109/L，骨髓涂片提示原始淋巴细胞占95%,免疫分型提示表达人类白细胞DR抗原（HLA-DR）、CD10、CD19、CD22、CD34、CD38、CD58、CD123、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT），髓系增生受抑制，提示普通B淋巴细胞白血病（COM-B-ALL）。融合基因ETV6-RUNX1（+）。诊断为急性B淋巴细胞白血病（ALL-B），患儿个人史及家族史无特殊。予长春新碱+去甲氧柔红霉素+培门冬酶+泼尼松（VDLD）诱导化疗，第15天骨髓形态（BM）幼稚淋巴细胞（幼淋）17%，提示部分缓解。化疗期间合并麻痹性肠梗阻、抗利尿激素分泌异常综合征及可逆性后部脑病。第33天BM提示缓解。微小残留病（MRD）示3.16%细胞表型为CD19、CD34、CD10st、 CD123、CD58异常幼稚B淋巴细胞。 ETV6-RUNX1基因拷贝数为44.8%。患儿拒绝继续巩固化疗。3个月后患儿复发，予再诱导化疗长春新碱+环磷酰胺+培门冬酶+去甲氧柔红霉素+地塞米松（CODPL）。化疗后BM原幼淋9.5%，提示M2(幼稚细胞>5%,<20%)。患儿化疗效果差，拟用贝林妥欧单抗治疗。基线筛查提示骨髓形态原幼淋11%,MRD示CD19(P8) 占11.45%。ETV6-RUNX1为 266.5%。起始贝林妥欧单抗5 μg/（m2·d）持续24 h输注，输注前予地塞米松5 mg/m2抗炎抗过敏。治疗第5天患儿出现发热，最高38 ℃，白细胞介素6（IL-6）上升至0.067 ng/L，地塞米松加量为10 mg/m2,第6天体温即恢复正常，IL-6降至正常范围。第7天加量至15 μg/（m2·d），持续输注至第18天。患儿治疗期间有发热咳嗽，经加强抗真菌治疗及丙种球蛋白免疫支持后好转。治疗期间谷丙转氨酶最高上升至172 U/L,未监测到明显骨髓抑制、肾功能损伤等。第15天复查骨髓穿刺，BM缓解,免疫残留可见0.01%表型异常细胞，ETV6-RUNX1基因拷贝数为0.84%。后续患儿转入外院行半相合异基因造血干细胞移植，随访至2021年8月7日，骨髓形态提示阴性，免疫残留0.02%，目前处于无病存活状态（图1）。
2
讨论在白血病患儿中，深度及持续的MRD缓解对于维持无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率有预后意义，移植前MRD水平对于移植成功亦具有独立预后意义［6］。对于R/R-ALL，尤其是强化疗效果不佳者，免疫治疗似乎为降低MRD的首选。目前可用的免疫疗法包括CD19 CAR-T疗法，双特异性T淋巴细胞接合剂如贝林妥欧单抗等。近年来多中心研究已报道CAR-T治疗儿童R/R-ALL的经验，Curran等［7］报道CAR-T治疗获得CR/Cri率为75%。北京大学人民医院曾报道CAR-T淋巴细胞回输后总体反应率为77%，形态M2者回输总反应率为58%［8］。但CAR-T淋巴细胞回输后不良反应明显升高，约1/3的患者出现 Ⅲ 级或 Ⅳ 级不良事件，包括CRS和神经毒性，甚至致死性不良事件，需要脱珠单抗拮抗IL-6，严重者甚至需要血浆置换、机械通气等治疗［9］。而糖皮质激素会影响CAR-T淋巴细胞扩增，故回输后应谨慎用于CRS的一线治疗，仅用于脱珠单抗耐药或CAR-T相关脑病者［10］。贝林妥欧单抗作为单克隆抗体，糖皮质激素的应用并不影响疗效，用药前地塞米松的应用减少了CRS的产生，相对CAR-T淋巴细胞回输更加安全［5］。贝林妥欧单抗对儿童R/R-ALL具有显著疗效及有限的不良事件率。von Stackelberg等［5］首次报道了贝林妥欧单抗治疗儿童R/R-ALL的多中心研究，28 d为1个疗程，按照15 μg/（m2·d）为最大耐受剂量，39%（27/70例）2个疗程内获得CR，其中14例获得MRD转阴。骨髓原始细胞≥50%者CR率56%，<50%者CR率33%。获得CR者中位维持时间为4.4个月。MRD阴性者中位维持时间为7个月。CRS多发生在1周内，11%发生任意级别的CRS，5.5%发生Ⅲ级以上CRS。31%出现短暂性肝功能受损，多出现在第1周，可恢复至基线水平。贝林妥欧单抗在移植前清除MRD上亦显示出其有效性，Locatelli等［11］报道首次复发ALL-B儿童应用1个疗程贝林妥欧单抗作为移植前的巩固治疗，2年EFS率明显高于化疗组（P<0.001）,MRD反应率显著高于化疗组（90%比54%）,不良事件率单抗组亦明显低于化疗组，Ⅲ级以上不良事件为57.4%比82.4%，提示贝林妥欧单抗安全性高于传统化疗。对于诱导化疗失败患儿，文献也有报道贝林妥欧单抗成功治疗的经验。Brown等［6］对复发患儿再诱导化疗后选择2个疗程贝林妥欧单抗或单抗2个疗程巩固化疗进行前瞻性随机对照研究，显示贝林妥欧单抗组获得更高的MRD转阴率，更低的不良事件率（感染、粒缺性发热、黏膜炎及休克均低于化疗组）。对于移植后复发患儿，文献报道贝林妥欧单抗挽救性治疗的总体血液学缓解达到2/3，不良反应包括癫痫发作、胆红素升高、低血压等，左乙拉西坦、地塞米松及儿茶酚胺类可纠正，无治疗相关死亡［12］。贝林妥欧单抗常见不良反应为CRS，为预防CRS风险，当骨髓原始细胞>50%或乳酸脱氢酶升高时，应用贝林妥欧单抗前可予地塞米松10~24 mg/m2输注，最多可应用5 d［13］。对于出现CRS的少见反应如继发噬血细胞综合征（HLH）时，在停止输注的基础上可应用拮抗细胞因子治疗；事实上，对于贝林妥欧单抗应用后所产生的CRS，亦可按CAR-T后CRS的治疗策略对待［14］。因CRS难以与败血症区分，需经验性应用广谱抗生素，直至排除感染。北京大学人民医院报道的2例病例，在应用贝林妥欧单抗后获得血液学缓解。例1较输注前获得低水平的MRD，且输注过程中无感染、粒缺性发热，未发现CRS，为感染恢复及后续移植争取机会。例2输注后持续粒缺状态，与原发病控制差有关。例2在单抗加量后出现Ⅱ级CRS，但IL-6水平升高不显著，在应用地塞米松后症状即消退，患儿即使在高肿瘤负荷下亦未监测到肿瘤溶解及严重CRS，显示贝林妥欧单抗的不良事件可控。北京大学人民医院的应用经验显示贝林妥欧单抗对于复发/难治ALL-B患者具有广阔的治疗前景及可控的不良事件。但目前因病例较少，后续巩固疗程的选择仍需要更多的临床研究探索。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
点击“阅读原文”免费下载PDF全文