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作者：廖雪莲1 蒋莎义1 杨静薇1 刘江斌2 吕志宝2通信作者：蒋莎义，Email:jiangshayi@163.com作者单位：1上海市儿童医院，上海交通大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科，上海 200062；2上海市儿童医院，上海交通大学医学院附属儿童医院普外科，上海 200062本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):861-863.引用本文：廖雪莲,蒋莎义,杨静薇,等.克唑替尼治疗儿童ALK基因突变阳性炎性肌纤维母细胞瘤4例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):861-863.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210917-01128.
摘要
目的 探讨克唑替尼靶向治疗儿童ALK基因突变阳性炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）的有效性和安全性。方法 回顾性分析2019年1月至2021年6月上海市儿童医院收治的4例ALK基因突变阳性IMT患儿资料，其中3例给予靶向药物克唑替尼［280 mg/（m2·次）治疗，每12 h 1次口服］，1例选择肿瘤完整切除术后观察，分析疗效及药物不良反应。结果 4例均为男性，年龄2岁3个月~11岁3个月。肿瘤源于腹腔2例，右侧眼眶1例，右侧肺部1例。免疫组织化学和荧光原位杂交法均呈ALK基因突变阳性，综合治疗后均达完全缓解。其中3例患儿采用了口服克唑替尼，2例用药1年时试行停药，1个月后复发，再次用药仍达完全缓解。总随访8~30个月，均存活。未见血常规、肝肾功能、心肌酶谱、心功能、听力及视力等异常。心电图Q-T间期延长发生于2例患儿中，暂时停药可恢复，继续用药未出现心电图异常。结论 克唑替尼可用于治疗ALK基因突变阳性IMT，使肿瘤缩小和巩固术后治疗，是目前手术切除困难和复发难治性儿童IMT的良好选择。
关键词
克唑替尼；ALK基因；炎性肌纤维母细胞瘤
炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor,IMT）是一种间叶源性肿瘤，常发生于儿童和青壮年，发病率较低，美国每年有新发患者约200例，肿瘤最常见于肺、腹部或盆腔，大部分IMT存在ALK基因变异［1］。我国IMT发病率无确切数据，多为散发报道［2-3］。手术是治疗IMT的主要手段，然而对于不能切除的患者，治疗选择是有限的。2005年发现克唑替尼是ALK的强效抑制剂，具有良好抗肿瘤作用。2010年美国有报道称1例RANBP2-ALK融合基因阳性的IMT患者对克唑替尼反应良好，而ALK阴性的IMT患者则对克唑替尼无反应［4］。2011年8月克唑替尼获美国食品药品监督管理局批准在美国上市，用于靶向治疗EML4-ALK融合基因阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，2013年1月获中国食品药品监督局批准在中国上市，治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌，随后见于间变大细胞淋巴瘤和IMT的应用报道［5］。克唑替尼常见不良反应有水肿，关节间歇性疼痛，视力障碍，低钙、低磷血症，白细胞减少，贫血和Q-T间期延长等。美国儿童肿瘤组织（COG）报道应用克唑替尼治疗儿童IMT效果可观，中位年龄约为7岁［1］，但全球范围应用于儿童仍较少，为探讨克唑替尼靶向治疗儿童ALK基因突变阳性IMT的有效性和安全性，本研究对4例ALK基因突变阳性IMT儿童病例进行分析。
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对象和方法1.1 对象 回顾性分析2019年1月至2021年6月上海市儿童医院收治的4例ALK基因突变阳性IMT儿童病例资料，所有患儿经过病理诊断及病理会诊明确为ALK基因突变阳性IMT，治疗前征得监护人知情同意并签署知情同意书，并通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2021R121-E01）。1.2 方法1.2.1 临床资料 4例IMT患儿均按照中国抗癌协会肉瘤专业委员会制定的软组织肉瘤诊治中国专家共识（2015年版）［6］，经外科评估首选行肿瘤完整切除，不能完整切除肿瘤的行组织活检术，术后行常规病理、免疫组织化学和荧光原位杂交（FISH）法进行ALK基因检测，病理确诊后入血液肿瘤科进一步全面评估分期，临床分期依据中国软组织肉瘤专家共识（2015年版）［6］和美国国家综合癌症网（NCCN）发布的《软组织肉瘤临床实践指南2019年第6版》TNM分期标准［7］，多学科讨论决定进一步治疗及随访。1.2.2 靶向治疗方法 克唑替尼（美国辉瑞公司）280 mg/（m2·次），每12 h 1次，口服。1.2.3 随访 定期行肿瘤原发部位超声或增强CT检查，同时行血常规、肝肾功能、心肌酶谱、心电图、心功能和视力等检查。1.2.4 肿瘤反应评价标准 根据软组织肉瘤诊治中国专家共识（2015版）［6］和《软组织肉瘤临床实践指南2019年第6版》［7］评估治疗反应：完全缓解（CR）：所有靶病灶完全消失，任何病理性淋巴结横径必须减少到<10 mm；部分缓解（PR）：靶病灶与基线的径线总和比至少减少30%；疾病进展（PD）：靶病灶与基线的径线总和比至少增加20%，或出现新病灶，需病理证实；疾病稳定（SD）：靶病灶径线总和既没减小到PR，也没增加到PD，无新病灶；复发：缓解后，任何部位出现新病灶，需病理证实。
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结果2.1 发病特点 4例IMT均为男性，发病年龄2岁3个月~11岁3个月。肿瘤原发部位分别是腹腔、右侧眼眶和右下肺。源于腹腔的2例IMT肿块较大，分别是右下腹局限肿块42.6 mm×62.5 mm×51.1 mm和左下腹94.1 mm×78.8 mm×92.9 mm 肿块，侵犯周围大网膜、乙状结肠、腹主动脉、髂血管和左肾组织，均未发现肺部、肝脏、头颅、骨髓和骨骼等远处转移。具体临床特点及TNM分期见表1。
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讨论IMT在组织学上以梭形细胞为特征，肌上皮细胞增生伴淋巴浆细胞炎性浸润［8］，大多数存在ALK基因突变。治疗以手术切除为主，对放疗、化疗不敏感，易复发。对于不能完整切除的病例，目前还没有标准的治疗策略。化疗方案多参照软组织肉瘤的方案来选择，欧洲肉瘤网络工作组指南推荐多柔比星作为治疗的首选［9-11］，但是各中心报道经手术和化疗的IMT案例，存在反复复发和不良反应较大的情况，疗效不确切，故手术和化疗之外的靶向治疗成为治疗IMT的新方向。2008年克唑替尼首次被纳入EML4-ALK融合基因阳性肿瘤患者临床疗效观察，克唑替尼通过抑制ALK阻断肿瘤细胞生长。2014年美国一项研究对IMT肿瘤基因组的分析，发现85%的IMT存在ALK基因突变，重新定义了这种异质性疾病是主要由激酶融合驱动的肿瘤［12］。一项持续数年关于克唑替尼针对ALK靶向治疗成人难治性IMT患者的研究显示：克唑替尼165 mg/m2组和280 mg/m2组剂量治疗的IMT患者的总缓解率分别为83%和90%，280 mg/m2组剂量疗效较好［1，13］。而本研究中采用的克唑替尼280 mg/（m2·次），每12 h 1次口服，也显示了较好的疗效，试行减量致疾病复发，恢复剂量后再次缓解，印证了280 mg/m2剂量的优势。克唑替尼用于治疗成年ALK突变阳性IMT患者临床疗效肯定，可作为术前治疗，使肿瘤缩小为手术完全切除创造条件，和切除术后的巩固治疗，但目前治疗疗程无统一的标准。日本学者报道了1例37岁女性腹膜后IMT患者，经历复发后分子筛选出ALK突变阳性，应用克唑替尼治疗5个月达CR，因肝功能损害1级停药，9个月后又出现同部位复发再次接受手术治疗［14］，各中心根据临床情况制定克唑替尼治疗IMT的疗程不等［15］。美国一项研究8例儿童及青少年IMT，患者对克唑替尼均有反应，其中5例停药后复发［中位治疗时间1年（0.2～3.0年)］；1例继续服用克唑替尼；2例最初CR的患者在治疗期间复发［16］。COG研究也发现使用克唑替尼的IMT患者停药后早期复发，如何改善停药后复发，可否增加剂量或/和延长用药时间尚在探索中［1］，部分患者在应用克唑替尼治疗约10 个月后会对其产生耐药，需引起重视。本研究3例服用克唑替尼均达CR，2例试行停药失败。服药13～30个月，尚未出现耐药病例。COG研究提示克唑替尼最常见的药物相关不良事件为中性粒细胞计数下降，在IMT治疗中达43%；谷丙转氨酶升高11%，谷草转氨酶升高4%，Q-T间期延长2%，间质性肺疾病占0.6%［1］。另有报道称IMT患者的克唑替尼中位治疗时间接近3年，2年无进展生存率为67%，克唑替尼不良反应常见表现为视力障碍，关节间歇性疼痛，腹泻，水肿，低钙、低磷血症，白细胞减少和贫血，Q-T间期延长等，大多为1级药物不良反应，该研究提示克唑替尼治疗ALK基因突变阳性患者不良反应小、效率高，是目前ALK基因突变阳性患者一线治疗药物［17］。本研究结果表明，对于能够完整切除的Ⅱ期IMT患儿可采取术后观察；而不能完全切除的Ⅱ期、Ⅲ期和复发IMT患儿，应用克唑替尼临床效果较好。克唑替尼在儿童常见不良反应为一过性Q-T间期延长，短期停药后自行恢复，不影响继续使用。克唑替尼是目前除手术以外治疗ALK基因突变阳性儿童IMT的良好选择。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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