西域，因位于今甘肃省敦煌市玉门关和阳关以西，而得名。汉武帝派张骞初通西域，汉宣帝始置西域都护，唐朝在西域置安西都护府、北庭都护府，汉以后的任何王朝都把西域视为领土，行使对该地区的管辖权。
而这一切肇始于张骞通西域。
首通西域
汉武帝元朔三年（前126年）。张骞返回汉朝。张骞，是汉中人，建元年间被选为郎官。当时汉武帝向投降的匈奴人询问情况，都说匈奴将月氏王打败，用他的头颅当作饮酒的器皿，月氏人逃得很远，但心中一直对匈奴非常怨恨，只是没有人和他们联合起来攻打匈奴。当时汉朝正打算灭掉匈奴，听到了这些情况，就想派使者联系月氏人。但是，前往月氏必须要经过匈奴境内，于是朝廷就招募一位能够担当使者的人。张骞便以郎官的身份去应征，被派出使月氏，他和堂邑侯家的一个名叫甘父的匈奴奴隶一起从陇西出发了。在路过匈奴境内的时候，他们被匈奴人抓住，送到了匈奴单于那里。单于将他们扣留，说道：“月氏在我的北面，汉朝怎么能派使者去呢？我想派人出使越池，汉朝能听任我这样做么？”就这样张骞被匈奴扣留羁押了十多年，匈奴人给他娶妻，还生了儿子，但是张骞始终手握汉朝的节杖，没有失去。
在匈奴居留期间，匈奴对他的看管越来越松，张骞于是就抓住一个机会，带着随从逃往月氏。经数十日，到了大宛王国。大宛人听说汉朝物产丰富，想通使却未能实现，见到张骞，很高兴，为他安排向导和翻译，送他到康居国，又辗转送到大月氏国。原大月氏国的太子做了国王，进攻大夏国后，占领了它的土地而定居下来，土地肥沃富饶，很少有外来侵扰，没有一点报复匈奴国的想法了。
张骞停留一年多，始终不知月氏人的打算，于是离开那里回汉朝，他沿南山走，打算从羌人的地方返回，但被匈奴俘获。拘留了一年多，正赶上匈奴伊稚斜单于驱逐太子于单，匈奴发生了内乱，于是张骞带着自己的匈奴妻子还有堂邑父一同逃回了汉朝。汉朝任命张骞为太中大夫，堂邑父为奉使君。
汉武帝元狩元年（前122年）。张骞从月氏国回来后，详细地向汉武帝报告西域诸国的风俗：“大宛国在汉朝的正西面，约一万里。那里的风俗是定居，耕种田地。出产好马，马流汗像血一样。有城郭、房屋，与中原相同。它的东北方是乌孙国，东面是于寘国。于寘国的西面，河水都向西流入西海；东面的河水向东流入盐泽。盐泽一带河流从地下流走，南面是黄河的源头。盐泽距长安大概五千里。匈奴的右边界在盐泽的东面，直到陇西的长城，南面与羌人相邻，隔断了汉朝通往西域的道路。乌孙、康居、奄蔡、大月氏王国都不定居，逐水草而居，与匈奴的习俗相同。大夏国在大宛国的西南面，与大宛国习俗一样。我在大夏国时，见到邛崃山出产的竹杖和蜀地出产的布，我问他们：‘哪里买到的这东西？’大夏国人说：‘是我国的商人从身毒国买来的。身毒国在大夏国的东南面几千里，生活习俗也是定居，与大夏国相同。’以我的推测，大夏国距大汉有一万二千里，在大汉的西南方。而身毒国又位于大夏国东南方几千里，并有蜀地的物产，身毒国离蜀地应该不太远。现在派使者去大夏国，途经羌人地区，路险，羌人又厌恶；稍向北走，将会被匈奴俘获；从蜀地走直路，又没有盗寇。”
汉武帝听说了大宛和大夏、安息等都是大国，盛产珍奇物品，人民定居，与中国很相似，但兵力薄弱，喜欢中国的财物，他们北面是大月氏、康居等国，兵力较强，可以用钱财引诱他们归附。如果能够用仁义的手段使他们归属，将会扩地万里，远方来的人通过九重翻译来朝见，不同习俗的国家归入版图，使天子的声威恩惠遍于四海。很开心地以张骞的话为然。
二次出使
汉武帝元鼎二年（前115年）。匈奴浑邪王归降汉朝，汉军将匈奴驱逐到沙漠以北，从盐泽以东，都见不到匈奴的踪迹，去往西域的道路可以畅通了。
于是张骞向武帝建议说：“乌孙王昆莫本来臣服匈奴，后来兵力逐渐增强，不肯再事奉匈奴，匈奴派兵攻打他不能取胜而远离。现在匈奴单于被大汉困败，而过去的浑邪王辖地又空无人烟。蛮夷族的习俗依恋故地，又贪图中原的财物，现在如果用丰厚的财物贿赂乌孙，招引他们向东来，居住在以前浑邪王所辖地区，与我国结为兄弟，依据形势他们会听从调遣的，这样就如同断了匈奴的右臂。与乌孙联合后，它西面的大夏所属的国家都可以招来成为我国的藩臣。”
汉武帝认为他说得对，便任命张骞为中郎将，率领三百人，每人两匹马，牛羊数以万计，随身携带价值数千万钱的黄金与布帛，又任命多名持符节的副使，只要路途方便，就派他们出使其他各国。
张骞到达乌孙国后，乌孙国王昆莫接见了他，但礼数不周。张骞向他转达汉武帝的谕旨说：“乌孙如果能回到原来东面的故地居住，汉朝就把公主许配昆莫作夫人，并结为兄弟之国，共同抗拒匈奴，匈奴一定会被打败。”
乌孙自认为离汉朝太远，不知汉朝大小；因长期以来一直臣服于匈奴，且又靠近匈奴，他的大臣都畏惧匈奴，不想迁徙到东面去。张骞在乌孙国滞留很久，一直没得到明确的答复，便分派副使到大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗等附近的国家进行联络。
乌孙派翻译和向导送张骞回国，又派使节数十人，马数十匹，随张骞到汉朝答谢，密令他们了解汉朝的大小强弱。当年张骞回到长安，汉武帝任他为大行。一年多以后，张骞所派遣出使大夏等国的副使都与各国的使臣一起回到长安，于是西域各国开始与汉朝联系往来。
西域共有三十六个国家，南北是大山，中部有河，东西有六千多里，南北有一千多里，东面与汉朝的玉门关、阳关相连，西面直到葱岭。中部的河有两个源头：一出自葱岭，一出自于阗，合流后向东流入盐泽。盐泽距玉门关、阳关三百多里。从玉门关、阳关出发到西域有两条道路：从鄯善国沿南山北麓前行，沿河向西到莎车国，这是南道；从南道向西越过葱岭，则到大月氏、安息。从车师国前王廷顺北山沿河向西到疏勒国，这是北道；从北道向西越过葱岭，可到大宛、康居、奄蔡等国。以前这些国家都隶属于匈奴。匈奴西面的日逐王设置僮仆都尉统辖西域各国，经常驻在焉耆、危须、尉黎等国之间，向各国征收赋税，掠取他们的财富。
乌孙王不肯回到东方的故地，汉朝便在匈奴浑邪王统辖的故地设置酒泉郡，逐渐迁徙内地的百姓充实这个地区。后来又从酒泉郡分出部分地区设置武威郡，以此隔绝匈奴与羌人联系的通道。