秦二世胡亥元年（前209年）秋季七月，阳城人陈胜和阳夏人吴广于蕲县聚众起义，建立“张楚”政权后，陈胜命令周市率军向北进攻魏国的故地。任命上蔡人号“房君”的蔡赐为上柱国。陈胜听说周文是陈地有名的贤人，又懂得军事，便授给他将军的大印，派他率军向西进攻秦。
剿灭陈胜吴广
周文沿途招收士兵到达函谷关，已有战车千辆，士卒数十万，到达戏邑后便驻扎在那里。秦二世这才大吃一惊，赶忙询问群臣：“怎么办？”少府章邯说：“盗贼已经进入关中，他们人多声势强盛，现在征调邻近各县的军队已经来不及了。骊山有很多的刑徒，请赦免他们，将他们武装起来去抵抗敌军。”于是，二世下令大赦天下，派章邯前去骊山赦免那里的刑徒和人奴之子，把他们聚集起来去攻打楚军，不久张楚军大败，周文逃走。
秦二世二年（前208年），周文率军退出函谷关，在曹阳驻扎两个多月，章邯率秦军出函谷关追击，周文军再次战败，退到渑池。十几天后，章邯再次发起进攻，义军大败。周文自杀，楚军也不再作战。
吴广率领义军围攻荥阳，三川郡守李由守荥阳，吴广攻不下来。楚将军田臧假传陈胜的命令将吴广杀掉，又将他的头颅献给陈胜。陈胜派使者赐给田臧张楚令尹的官印，任命他为上将军。田臧便命令李归等诸将领继续围攻荥阳，自己亲自率领精兵向西到敖仓迎击秦军，在交战中，田臧身亡，楚军破败。章邯率军攻打荥阳城李归的队伍，楚军被击败，李归等战死。楚将阳城人邓说率军驻扎在郯城，被章邯的部将击败。铚邑人伍逢率军驻扎在许县，又被章邯击败。
二世增派长史司马欣、董翳帮助章邯袭击盗贼。章邯已将伍逢军攻破，并击杀了陈王的柱国房君，又进击陈县西部张贺的军队。陈胜亲自出城督战，张贺阵亡。腊月，陈王到了汝阴，回来时，到了下城父，被他的车夫庄贾刺杀，庄贾投降了秦军。
袭杀项梁
公元前208年，章邯剿灭陈胜吴广起义，赵国的张耳、陈余收集被打散的赵军士兵，得到数万人，攻打李良；李良被打败逃走，投降了章邯。章邯已经将陈胜打败，又向临济进军攻打魏王。魏王派周市出使齐国和楚国请求援助。齐王田儋与楚将项它都率军随同周市救援魏国。章邯命令士兵口中衔枚在夜间秘密出击，在临济城下打败了齐、楚的军队，齐王和周市被杀。魏王咎为他的百姓订约投降，投降日期确定后，魏咎自焚身亡。
秦二世二年（前208年）秋天七月，大雨连绵。武信君项梁率军攻伐亢父，听说田荣被章邯军包围，形势危急，就带兵到东阿城下，将章邯军击败。章邯向西逃走。田荣率军东归齐国。项梁独自率军向北追击逃走的秦军，派项羽、刘邦分兵攻打城阳，屠灭了全城。楚军驻守在濮阳的东面，再次与章邯的军队交战，秦军又被打败。章邯又重新召集散兵，坚守濮阳，开沟引水自固环城。刘邦、项羽撤军，去进攻定陶。
秦二世二年九月（公元前208年9月）项梁在东阿击溃了章邯的军队，便领兵西进，向北到了定陶，再次击败秦军。项羽、刘邦又在雍丘与秦军进行了交战，秦军大败，三川郡守李由被杀。项梁于是更加轻视秦军，显露出骄傲的神色。宋义规劝说：“仗打胜了，如果将领骄傲、士兵情绪怠惰，注定要失败的。现在士兵已经有怠惰的情形了，而秦兵却在日益增多，我为您担心啊！”但项梁听不进这些话，却派宋义出使齐国。在途中，宋义遇到齐国的使者高陵君显，问他道：“您将要去会见武信君项梁吗？”高陵君显回答说：“是的”。宋义说：“我论定武信君必定会失败的。您若慢走可免遭一死，快步赶去将会遭受灾祸。”秦二世调动所有的兵力支持章邯攻打楚军，在定陶击败了楚军，项梁战死。
巨鹿战败
章邯击破了项梁的部队，认为楚地的残余军队不值得忧虑，于是便渡过黄河，向北进攻赵国，赵军大败。然后又率军到了邯郸，将城内的百姓全部迁到河内地区，邯郸城被夷为平地。张耳与赵王歇逃入巨鹿城，秦将王离将巨鹿城团团包围。陈余向北收集常山的士兵，达数万人，在巨鹿的北面驻扎下来。章邯的部队驻扎在巨鹿南面的棘原。赵王数次向楚国请求救援。
秦二世三年（前207年）冬季十月，宋义率军到达安阳救援赵国，停留四十六日不肯前进。
秦二世三年（前207年）十一月，项羽早晨去见上将军宋义，在营帐中斩了宋义的头。出帐后便向军中发布命令说：“宋义与齐国密谋勾结反楚，楚怀王暗下命令让我将他杀掉！”在这时，众将领都畏惧屈服了，没有人敢反对，都一致说：“最先立楚王的是将军家的人，现在将军又平定了叛乱。”于是大家都共同推举项羽为代理上将军。项羽又派人去追宋义的儿子，一直追到齐国将他杀掉。项羽派桓楚向楚怀王报告了情况，楚怀王便任命项羽为上将军。
章邯修筑甬道与黄河连接，为王离供应粮饷。王离兵多粮足，加紧进攻巨鹿。项羽杀死了卿子冠军宋义，声势威震楚国，又立即派当阳君英布、蒲将军率领士兵两万渡黄河援救巨鹿。战事稍有进展，便切断章邯所修筑的甬道，使王离军队的粮食短缺。陈余又请求增援兵力。项羽于是率领所有部队渡过黄河，凿沉了所有的船只，砸毁了锅、甑等炊具，烧毁了营舍，每人仅带三天的口粮，以此表示军队决一死战的决心与毫无退却之意。于是楚军到了巨鹿就将王离的部队包围，与秦军相遇，经过九次激烈的交战，大败秦军，章邯领兵退却。到了这时，诸侯的援兵才敢进攻秦军，诛杀了苏角，俘虏了王离。
王离军覆没之后，章邯军驻守在棘原，项羽军驻扎在漳河的南面，两军相互对峙，并没交战。秦军数次退却，秦二世为此派人责备章邯。章邯恐惧不安，派遣长史司马欣前去说明情况。司马欣到了咸阳后，在宫廷外门的司马门等了三天，赵高都不接见，并表示出不信任的意思。长史司马欣害怕，赶紧回到他的军中，不敢原路返回。赵高果然派人来追，但没追上。司马欣回到军中，向章邯报告说：“赵高在朝中掌握大权，下面的人无法作为。现在如果作战能够取得胜利，赵高必定会嫉妒我们的功劳；如果战败，注定免不了一死。希望您认真考虑！”章邯狐疑不定，暗中派遣军候始成去拜见项羽，准备和他定立和约。和约未定，项羽派蒲将军日夜兼程率军渡过漳河三户渡口，驻扎在漳河的南面，与秦军交战，再次打败了秦军。项羽又率领全军在汙水上攻击秦军，又击溃了敌军。
投降楚军
章邯派人前去拜见项羽，想和他订立合约。项羽便召集将领们商议说：“现在军中粮食缺乏，我准备答应他们议和的请求。”众将领都说：“很好！”项羽于是与章邯约定在洹水南面的殷墟上见面。双方订立了盟约，章邯见到项羽流下眼泪，并对项羽讲述赵高操纵大权陷害忠良的事。项羽便立章邯为雍王，将他安置在楚军中。任命长史司马欣为上将军，率领投降的秦军为先行部队。