横断面研究表明，身体虚弱和抑郁之间有很强的联系。然而，来自前瞻性研究的证据是有限的。
基于此，2024年5月23日耶鲁大学医学院Dustin Scheinost研究团队在Nature communications杂志发表了“The brain structure, inflammatory, and genetic mechanisms mediate the association between physical frailty and depression”根据人口可归因分数分析，利用孟德尔随机化分析验证了衰弱对抑郁症的潜在因果效应。
抑郁症是全球范围内导致残疾的一个主要原因。由于缺乏治疗方法和高疾病负担，确定预防抑郁症的可改变的风险因素是一个紧迫的公共卫生优先事项。许多可改变的因素已经被探索为预防策略的组成部分，包括增加体育活动，减少白天打盹，和减少久坐行为。最近，由于身体虚弱因其普遍性，并与包括抑郁症在内的多种健康结果密切相关，作为一个潜在的目标越来越受到人们的关注。最近研究的证据一致表明，虚弱人群患抑郁症的风险增加了2.64倍。这一研究为虚弱和抑郁之间的联系提供了重要的初步见解。然而，一些仍然存在关键的知识差距。首先，证据来自先前的研究要么是横断面的，要么是随访时间较短的。其次，以前的研究没有充分解释许多与虚弱和抑郁症有关的混杂因素，包括代谢综合征和不健康的生活方式，这可能掩盖了真正的联系。此外，由于残差混杂和潜在的反向因果关系，观察性研究不能得出因果推论。第三，大多数研究都依赖于以老年人为导向的小样本环境。虽然最初研究的是老年人，并随着年龄的增长而增加，但也可以在年轻人中发现。此外，身体虚弱可能使个人易患抑郁症的机制还不完全了解。
越来越多的证据表明，衰弱患者的免疫-炎症系统和大脑结构受到干扰，并构成了抑郁症的病理生理学中的关键因素。然而，关于衰弱相关的炎症标志物或大脑改变是否有助于衰弱抑郁症的相关性的现有数据仍然很少。因此，需要一项具有多维、纵向数据的综合研究来了解衰弱和抑郁症发病率之间的关系和潜在的机制。
作者利用来自英国生物样本库的超过35万多名参与者的数据，该研究调查了身体虚弱和抑郁事件之间的前瞻性关联，并揭示了衰弱前和衰弱患者患抑郁症的风险增加。孟德尔随机化（MR）分析进一步支持了衰弱对抑郁症的潜在因果效应。我们还探讨了炎症标志物和脑结构驱动的潜在机制，发现皮层下脑结构和炎症标志物显著介导了衰弱和抑郁之间的关联。总之，我们的研究结果强调了身体虚弱对抑郁症的有害影响，并阐明了由大脑结构和全身炎症驱动的潜在机制。
图一 本研究的分析概述
研究采用身体虚弱表型来评估虚弱的严重程度，其中包括以下五个指标：体重减轻、疲惫、虚弱、缺乏体力活动和步行速度慢。对于满足三个或三个以上、一个或两个或没有标准的参与者，分别定义了三个相互排斥的衰弱组、衰弱前组和非衰弱组。最终分析共纳入352277名参与者，其中11241名符合衰弱标准，138111名符合衰弱前标准，202925名符合非衰弱标准。参与者中51.77%为女性，95.15%为白人，平均年龄为56.48岁。结果提示，虚弱和虚弱前与女性性别、物质剥夺、较低的受教育程度、较低的收入和较高的代谢综合征患病率有关。此外，与非虚弱个体相比，虚弱和虚弱前的参与者更有可能吸烟，并花更多的时间进行久坐行为，但饮酒的频率更低。
在12.25年的中位随访（IQR 11.52–12.94年）中，记录了11269例抑郁症病例。与非衰弱个体相比，衰弱前和衰弱的患者患抑郁症的风险显著增加。衰弱前的风险高出1.60倍[1.53–1.66]和3.20倍[2.98–3.43]，P<0.001调整后协变量包括年龄、性别、种族、饮酒、吸烟状况、久坐行为、教育水平、物质剥夺、家庭收入和代谢综合征。在模型中，脆弱前和脆弱比任何协变量都有更高的HRs。强有力的证据也支持身体虚弱和年龄（P=1.49×10−6）和身体虚弱和性别（P=9.68×10−4）之间的相互作用，但不支持其他协变量之间的相互作用。在分层分析中，脆弱和抑郁之间的相关性在男性更高。与老年人相比，在中年人更高。身体虚弱的五个组成部分都显示出与抑郁发生率风险的独立相关性（HR范围从1.15到2.10）。当分析被脆弱的成分相互调整时，HRs略有减弱，但仍然显著（图2D）。具体来说，疲惫（HR = 2.10，[2.00,2.20]）表现出最强的关联。
图二 炎症标志物与身体虚弱和抑郁发生率的前瞻性关联
在控制变量和多重比较的情况下，所有9种炎症标志物均显示出与身体虚弱有明显相关性。衰弱的严重程度与淋巴细胞百分比和单核细胞百分比呈负相关，与其他7个标志物呈正相关。具体来说，中性粒细胞、白细胞和血清CRP显示出相对较大的效应量，其中一个SD的增加对应于患抑郁症的风险增加了约10%。相比之下，淋巴细胞百分比对抑郁有保护作用，增加一个SD对应于降低5%的风险。有证据表明，白细胞、血小板和中性粒细胞与抑郁发病率增加存在非线性关联，在较低暴露时趋于稳定，在较高水平呈线性趋势。其他炎症标志物没有观察到非线性的证据。此外，通过调查每个炎症标志物的三分位数，也发现了类似的关联模式。
身体虚弱和炎症标志物之间的关联在控制协变量和多重比较时，所有9种炎症标志物都显示出与身体虚弱显著相关。衰弱的严重程度与淋巴细胞百分比和单核细胞百分比呈负相关，与其他7个标志物呈正相。对血清CRP的影响最强（d = 0.24）。炎症标志物与抑郁发生率之间的前瞻性关联观察到9个炎症标志物中的8个（单核细胞百分比除外）与事件之间的密切关联。具体来说，中性粒细胞、白细胞和血清CRP显示出相对较大的效应量，其中一个SD的增加对应于患抑郁症的风险增加约10%。相比之下，淋巴细胞百分比对抑郁有保护作用，增加一个SD对应于降低5%的风险。证据表明，白细胞、血小板和中性粒细胞与抑郁发病率增加存在非线性关联，在较低暴露时趋于稳定，在较高水平呈线性趋势其他炎症标志物没有观察到非线性的证据。中介分析显示，9个炎症标志物中有8个对身体虚弱和抑郁发生率之间的预期关联有部分但显著的中介作用，独立于协变量。显著介导的介导方差比例从0.17%（淋巴细胞）到1.84%（CRP水平）。
使用倾向评分匹配来生成两组11,241名脆弱和非脆弱的参与者，匹配所有10个协变量，使用匹配的数据进行的分析得出的关于关联的方向和大小几乎没有变化的结果。虚弱个体的抑郁风险比匹配的非虚弱个体高3.08倍（HR-3.08）。除淋巴细胞外，所有炎症标志物在虚弱和非虚弱个体之间均有显著差异（d = 0.03，P = 0.17），血清CRP显示出最大的效应量（d = 0.48，P < 0.001）。此外，基于匹配的数据，只有CRP、中性粒细胞和白细胞显著介导了虚弱和抑郁发生率之间的预期关联。
图三 身体虚弱、炎症标志物和抑郁发生率之间的关联
研究者保留了21346名参与者的完整数据用于神经影像学分析。在控制了协变量和多重比较后，提供了身体虚弱与46个区域gmv之间存在负相关的有力证据，进一步分析表明，这5个脑区（左右丘脑，右中央前回，左侧胼胝体下皮层和右腹侧纹状体）的平均GMV显著介导了身体衰弱与PHQ-9评分之间的相关性（P < 0.001。
图四 大脑结构与身体虚弱和抑郁症状相关
总结
这项研究表明，在12年的时间里，患有衰弱前期和衰弱期的个体患抑郁症的风险会增加，并独立于许多假定的混淆因素的影响。此外，一些皮层下的大脑结构和三种炎症标志物——CRP、中性粒细胞和白细胞——显著地介导了衰弱和抑郁之间的联系，这表明神经生物学和炎症机制是衰弱-抑郁关系的基础。
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