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近几十年来，人类预期寿命显著增加，随之而来的人口老龄化对个人（如共病和残疾）和社会（如医疗服务和财政稳定）提出了日益严峻的挑战。为了实现健康老龄化，必须缩小健康质量与寿命之间的差距。心理健康与多种生活方式和疾病状况相关，是健康老龄化的基础。
2024年6月，上海交通大学医院附属瑞金医院王天歌团队在《Nature》子刊“Nature human behavior”发表题为“Mendelian randomization evidence for the causal effect of mental well-being on healthy aging”的研究论文，研究确定了33个作为心理健康谱系与遗传独立老龄化表型之间的中介因素：主要是生活方式（如看电视和吸烟）、行为（如药物使用）和疾病（如心力衰竭、注意缺陷多动障碍、中风、冠状动脉粥样硬化和缺血性心脏病），每个中介因素的介导比例均超过5%。这些发现强调了心理健康在促进健康老龄化中的重要性，并为解决因心理健康不佳而导致的老龄化差异提供了预防目标。
心理健康涵盖了情感、心理和社会福祉，与多种生活方式和疾病状况相关，是健康老龄化的基础。先前的国家调查和前瞻性队列研究表明，由主观幸福感、乐观情绪或心理健康症状所决定的更好心理健康与理想的身体健康、更优的功能能力或更高的生存率之间存在关联。然而，由于观察性研究存在固有的局限性，如混杂偏倚和反向因果关系，因此尚未确立心理健康与健康老龄化之间的因果关系。此外，社会经济地位（SES）与心理健康和老龄化轨迹错综复杂地交织在一起，为该话题增添了另一层复杂性。迄今为止，心理健康是否以及在何种模式下对健康老龄化具有因果作用，以及这种关联是否独立于SES，仍不清楚。
心理健康与健康老龄化之间关系的另一个不确定性涉及潜在的介导途径，这对于完善健康政策、减少因心理健康不佳导致的健康老龄化差异至关重要。强有力的证据表明，心理健康与多种生活方式行为和健康结果相关，这些行为和结果可能是可预防或可干预的，并可能影响老龄化过程。因此，研究团队推测某些生活方式、行为、表现、身体功能和疾病可能在心理健康对健康老龄化的影响中起到介导作用。
研究人员利用心理健康谱系及其四个维度（包括生活满意度、积极情绪、神经质和抑郁症状）的遗传工具（n=80,852至2,370,390），进行了双样本孟德尔随机化分析，以评估心理健康对遗传独立老龄化表型（GIP，一种稳健且具有代表性的老龄化表型）及其组成部分（包括恢复力、自评健康、健康寿命、父母寿命和长寿）（n=36,745至1,012,240）的因果效应。该研究分析调整了收入、教育和职业因素。所有数据均来自欧洲血统人群中现有的最大规模全基因组关联研究。
【研究设计概述】
连锁不平衡分数（LDSC）回归分析揭示了所有心理健康特征与老龄化-GIP、恢复力、自评健康、健康寿命和父母寿命之间存在遗传相关性（rg的绝对值范围为|0.18|至|0.66|；P值范围为8.99 × 10–105至2.74 × 10–5）。在单变量孟德尔随机化（UVMR）分析中，遗传决定的幸福感范围与较高的老龄化-GIP呈正相关（逆方差加权估计β，1.21标准差；95%置信区间，1.05–1.38；P = 1.38 × 10–47），且经过多重比较的错误发现率校正。同样，幸福感范围与恢复力（β，1.11标准差；95%置信区间，0.99–1.23；P＝2.20 × 10–69）、自评健康（0.84分；0.67–1.01；P＝1.31 × 10–21）、健康寿命（比值比OR，1.35；1.14–1.60；P＝4.90 × 10–4）和父母寿命（3.35年；1.68–5.02；P＝8.04 × 10–5）呈正相关，但与长寿无显著相关性（OR，1.56；0.81–3.00；P＝0.19）。在心理健康的四个维度中，生活满意度和积极情绪与这些老龄化表型呈正相关，而神经质和抑郁症状则呈负相关。
【单变量孟德尔随机化评估幸福感与衰老表型之间因果关联】
LDSC回归分析显示了三个社会经济指标与所有心理健康特征之间的遗传相关性（rg的绝对值范围为|0.14|至|0.33|；P值范围为4.29 × 10–28至5.85 × 10–10）。在单变量孟德尔随机化（UVMR）分析中，更高的遗传决定的家庭收入、教育水平和职业成就与通过幸福感范围及其四个维度评估的更好的心理健康之间存在因果关系，这一结果得到了至少一种敏感性分析的支持。在多元孟德尔随机化（MVMR）分析中，仅收入每增加一个标准差对五个心理健康特征的因果关联在调整教育和职业后仍然存在（多变量逆方差加权估计β[95%置信区间]，神经质为-0.29[-0.39, -0.20]，生活满意度为0.23[0.15, 0.31]；P值范围为4.74 × 10–11至4.38 × 10–9），这一结果得到了两种敏感性分析的证实。然而，在相互调整中，教育和职业对心理健康的因果效应不再持续存在。
在多元孟德尔随机化（MVMR）分析中，幸福感范围与更高的老龄化遗传指数（aging-GIP）之间存在独立关联，即使在调整了收入（多变量逆方差加权估计β为1.00标准差；95%置信区间为0.82至1.18；P=7.25 × 10–27）、教育（1.01标准差；0.84至1.18；P=4.04 × 10–31）和职业（1.07标准差；0.91至1.24；P=4.50 × 10–38）后依然显著。同样，在调整了每个社会经济指标后，幸福感范围与四个老龄化-GIP成分特征之间的因果关系依然显著，其中β系数（95%置信区间）范围从恢复力的0.97（0.82至1.12；P=2.59 × 10–38）至1.04（0.91至1.17；P=1.50 × 10–58）标准差，自评健康的0.61（0.43至0.79；P=5.91 × 10–11）至0.76（0.59至0.93；P=4.52 × 10–18）分，父母寿命的1.77（0.010至3.54；P=0.049）至2.95（1.13至4.76；P=0.001）年，以及健康跨度的比值比（ORs；95%置信区间）范围从1.23（1.02至1.48；P=0.026）至1.35（1.11至1.65；P=0.003）。同时调整三个社会经济指标后，幸福感范围对老龄化-GIP及相关结果的独立因果效应依然存在。
【调整社会经济指标后，使用单变量孟德尔随机化（UVMR）和多变量孟德尔随机化（MVMR）估计幸福感与衰老表型之间的因果关联】
在中介变量筛选过程后，106个候选变量中有33个符合所有筛选标准，被选为幸福感范围与老龄化遗传指数（aging-GIP）之间关联的中介变量。数据显示了遗传决定的幸福感范围对33个中介变量的逆方差加权（IVW）估计效应大小，这些中介变量包括5个生活方式因素、4个行为和表现、5个身体功能和19种疾病。至少有一种敏感性分析证实了这些IVW估计值。尽管在反向孟德尔随机化（MR）分析中的IVW结果显示，吸烟开始年龄和四肢瘦体重（ALM）对幸福感范围可能存在潜在的因果效应，但这些结果并未得到敏感性分析的支持。幸福感范围与中介变量之间样本重叠导致的I类错误率被很好地控制在0.05以下，且MR估计值通过MRlap方法得到了验证。
【选择幸福感谱与老龄化遗传指数之间因果关联的中介变量的过程】
在MVMR中，调整幸福感范围后，遗传决定的不健康生活方式因素、行为和表现以及身体功能均与较低的老龄化遗传指数相关，其中每多看一小时电视（以标准差为单位）的MV-IVW估计β系数（95%置信区间）为-0.60（-0.75至-0.46；P=2.53×10–16）标准差，而每增加一单位标准差的白细胞（WBC）计数则与较低的老龄化遗传指数相关（β系数=-0.034，-0.062至-0.006；P=0.018）标准差。相比之下，吸烟开始年龄和初潮年龄每推迟一年，以及奶酪摄入量、新鲜水果摄入量、认知表现、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和四肢瘦体重（ALM）每增加一个标准差，均与较高的老龄化遗传指数相关（MV-IVW估计β系数[95%置信区间]：ALM为0.042[0.016至0.068；P=0.001]标准差，吸烟开始年龄为0.52[0.32至0.71；P=1.67×10–7]标准差）。对老龄化遗传指数影响最大的疾病（β，95%置信区间）是心力衰竭（-0.23标准差，-0.30至-0.17；P=3.32×10–13），其次是高血压（-0.12标准差，-0.15至-0.087；P=7.66×10–13）、中风（-0.10标准差，-0.16至-0.048；P=2.88×10–4）、冠心病（-0.10标准差，-0.13至-0.075；P=1.24×10–12），以及其他15种疾病的绝对β系数小于0.10标准差。所有MV-IVW估计值均至少得到了一种敏感性分析的支持。中介变量与老龄化遗传指数之间的因果关系通过MRlap方法得到了很好的验证，表明样本重叠可能不会显著影响因果结果。
在生活方式因素、行为和表现以及身体功能中，降压药物（中介比例9.54%）、看电视时间（7.39%）和吸烟开始年龄（7.16%）各自介导了幸福感范围对老龄化遗传指数总效应的5%以上。其他11个中介变量，包括非甾体抗炎药（NSAID）使用、每日吸烟量、奶酪摄入量、腰臀比（WHR）、认知表现、新鲜水果摄入量、初潮年龄、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、四肢瘦体重（ALM）和白细胞（WBC）计数，各自介导了总效应的4.81%至0.62%。在疾病方面，心力衰竭（8.79%）、注意缺陷多动障碍（ADHD；7.82%）、中风（6.67%）、冠状动脉粥样硬化（6.10%）和缺血性心脏病（5.54%）各自介导了幸福感范围对老龄化遗传指数总效应的5%以上。其他14种疾病，包括心绞痛、不稳定性心绞痛、高血压、2型糖尿病、冠状动脉血运重建、冠心病（CHD）、心肌梗死（MI）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、多关节炎、冠状动脉成形术、心房颤动、乳腺癌和雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，各自介导了总效应的4.82%至0.48%。使用来自欧洲血统个体FinnGen联盟的冠心病（CHD）和心肌梗死（MI）全基因组关联研究（GWAS）数据进一步支持了CHD和MI在总效应中的中介作用。
【幸福感谱与老龄化遗传指数之间因果关联中每个中介变量的介导作用】
综上所述，该项孟德尔随机化（MR）研究揭示了独立于社会经济地位（SES）的精神健康对衰老表型的因果影响，并描绘了其中多方面的中介途径。其研究结果强调了在制定旨在促进健康老龄化的卫生政策时，将精神健康置于优先地位的重要性，并提出针对由精神健康不佳导致的健康老龄化差异进行干预的措施，可着眼于促进健康的生活方式，如限制看电视时间和避免吸烟；监测表现和身体功能，如增强认知功能和调节体脂；以及预防常见慢性疾病，特别是心血管疾病（CVDs）和注意缺陷多动障碍（ADHD）。
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