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迄今为止，痴呆的最大风险因素是衰老。与健康饮食和降低痴呆风险相关的生物学过程包括逆转多种所谓的衰老标志，其中包括代谢调节、减少炎症和氧化应激以及血管健康等。饮食更健康的人群患痴呆的风险较低，但这种保护作用的生物学机制尚不完全清楚。
2024年6月，美国哥伦比亚大学的研究人员在《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）期刊上发表了一篇题为 "Diet，Pace of Biological Aging，and Risk of Dementia in the Framingham Heart Study" 的研究论文。研究结果表明，衰老速度的减缓是健康饮食与降低痴呆风险之间关系的一部分中介因素。监测衰老速度可能为痴呆预防提供信息(如需获取原文，请在公众号扣2)。
生物衰老是指随着年龄增长而发生的系统完整性逐渐下降的过程。它源于分子变化的累积，这些变化破坏了组织和器官的功能和恢复能力，最终导致疾病和死亡。衰老研究的最新进展产生了这一过程的新测量方法。在这些新测量的衰老指标中，经过最佳验证的是算法，这些算法结合了白细胞DNA序列上数十至数百个称为甲基化标记的化学标签的信息，以估计多系统生物衰老的速度和进程。这些算法被称为表观遗传时钟。先前的研究已积累了大量证据，将这些表观遗传时钟作为预测健康寿命和寿命的生物标志物。这些时钟还倾向于显示，饮食更健康的人群生物年龄更年轻，衰老速度更慢。
痴呆的最大风险因素是衰老。与健康饮食和降低痴呆风险相关的生物学过程包括逆转多种所谓的衰老标志，其中包括代谢调节、减少炎症和氧化应激以及血管健康等。以往的研究连同动物模型和人类观察性研究中的数据，将健康饮食与健康寿命和寿命联系起来。因此，该研究旨在验证以下假设：健康饮食可预防痴呆，因为其能减缓生物衰老速度。
研究团队分析了弗雷明汉心脏研究后代队列中30多年来收集的关于饮食、生物衰老和痴呆发病率的数据。研究人员通过地中海-得舒饮食干预神经退行性疾病延迟（MIND）饮食来评估长期健康饮食，该饮食特别强调对大脑健康有最确凿证据的食物和营养素，专为预防痴呆而设计。研究者使用DunedinPACE表观遗传时钟测量生物衰老的速度。根据弗雷明汉心脏研究的记录确定无痴呆生存期。该研究团队还检测了饮食更健康的参与者是否衰老速度更慢、无痴呆生存期更长，以及衰老速度减慢是否是饮食与痴呆关联的中介因素。研究人员还通过对比痴呆中介比例与全因死亡中介比例，探索了该途径对于大脑衰老相对于整体衰老的特异性。
MIND饮食于2015年在美国Rush记忆与衰老项目中开发，专为预防痴呆而设计。多项队列研究表明，坚持MIND饮食与认知衰退速度减慢、痴呆风险降低和大脑结构保持有关。MIND饮食评分根据15种食物组的摄入量计算得出，包括10种对大脑健康有益的食物组（绿叶蔬菜、其他蔬菜、坚果、浆果、豆类、全谷物、鱼类、家禽、橄榄油和适量饮酒）和5种不健康的食物组（红肉、黄油/人造黄油、奶酪、糕点/甜食、油炸/快餐）。根据原始定义，研究人员分两步计算参与者的MIND饮食评分。首先，根据摄入频率给每种食物组分配0、0.5或1分（对于健康食物，较高分数对应于更频繁的摄入；对于不健康食物，较高分数对应于更不频繁的摄入；橄榄油作为主要食用油时得分为1，否则为0）。其次，将15个组成部分的亚评分相加，计算得出最终的MIND饮食评分（范围=0-15）。MIND饮食评分越高，表示对MIND饮食的依从性越好。
该研究将第8次随访（2005-2008年）设为基线，此时收集了用于计算衰老速度（中介变量）的DunedinPACE指标的DNA甲基化（DNAm）数据。饮食数据（暴露因素）是在基线前16年（第5次随访[1991-1995年]、第6次随访[1995-1998年]、第7次随访[1998-2001年]和第8次随访[2005-2008年]）内收集的。痴呆症和死亡率（结局）的随访从第8次随访持续至2018年。其分析样本包括那些有DNA甲基化和痴呆症随访数据、基线第8次随访时年龄为60岁或以上且无痴呆症、并在第5、6、7和/或8次随访中至少完成了2份食物频率问卷（FFQ）的参与者。
【研究对象的研究设计和流程图】
在后代队列研究的第8次随访中，共有2798名参与者，其中2479名（89%）的DNA甲基化（DNAm）数据通过了质量控制。其中，1871名（75%）参与者年龄超过60岁。研究人员排除了未进行痴呆症随访的参与者（n=2）、基线时已有痴呆症的参与者（n=160）或有效食物频率问卷（FFQ）少于2份的参与者（原因包括饮食摄入数据不可用、估计的总能量摄入异常[女性<600或>3999千卡；男性<600或>4199千卡]或缺失项>13项；n=65）。最终分析样本包括1644名参与者。
在纳入的1644名参与者中，54%为女性，基线第8次随访时的平均年龄为69.6（±6.9）岁。平均MIND饮食得分为7.3（±1.6）分。对MIND饮食依从性较高的参与者往往是女性、教育水平较高、吸烟的可能性较低、体育活动较多、且体重指数（BMI）较低。
【基线（第8次访问，2005-2008年）研究参与者特征，Framingham后代队列（n=1,644）】
在中位数为6.9年（最长13.6年，总计11740人年）的随访期间，140名参与者（8.5%）被诊断为痴呆。基线时DunedinPACE值较高的参与者，在随访期间患痴呆的风险增加（DunedinPACE每增加1个标准差，每10000人年的风险人群中新增痴呆病例45.4例[95%置信区间，21.9；69.0]）。在过去几十年中饮食更健康的参与者，基线时的衰老速度较慢，患痴呆的风险也较低（MIND饮食得分每增加1个标准差，DunedinPACE减慢0.20个标准差[95%置信区间，-0.25；-0.15]，每10000人年的随访期间新增痴呆病例减少33.6例[-55.6；-11.7]）。中介分析表明，MIND饮食得分对痴呆风险的总体影响中，有27%[0.11；0.79]可归因于DunedinPACE（βNDE=-24.4[-46.5；-4.2]，βNIE=-9.1[-14.7；-4.2]）。
【根据MIND饮食评分和DunedinPACE，采用Kaplan–Meier估计器估计的无痴呆生存率和全因死亡率生存率】
在随访期间（中位数12.1年；最长13.8年），共有471名参与者（28.6%）死亡。基线时DunedinPACE值较高的参与者，在随访期间的全因死亡风险增加。饮食更健康与死亡风险降低相关（MIND饮食得分每增加1个标准差，每10000人年的随访期间死亡人数减少47.3例）。中介分析表明，MIND饮食得分对死亡风险的总体影响中，有57%可归因于DunedinPACE。
【采用DunedinPACE表观遗传时钟测量的衰老速度，对饮食与痴呆（图表A）和死亡率（图表B）之间的关联进行中介分析】
参与者的饮食得分在收集数据的4次随访中保持稳定，随访时间跨度为17年（MIND饮食得分，平均值=7.0至7.6，组内相关系数[ICC]=0.87[95%置信区间，0.86；0.88]；地中海饮食得分，平均值=4.20至4.23，ICC=0.80[0.78；0.82]；饮食指南依从性指数，平均值=61.0至61.9，ICC=0.84[0.83；0.85]）。此外，除了长期饮食习惯外，研究人员还考虑了每次单独随访的MIND饮食得分，以探索从中年（第5次随访，平均年龄56.3±6.9岁）到老年（第8次随访，平均年龄69.8±6.8岁）不同生命时期的饮食暴露。除了第7次随访的MIND饮食得分与死亡风险无关联外，此次特定随访分析的结果与研究人员对跨随访平均值的主要分析结果相似。
在特定病因分析中，106例痴呆病例被归类为阿尔茨海默病（AD）。DunedinPACE和MIND饮食与AD的关联性类似于但与所有原因痴呆的关联性略弱（效应量较小，每10000人年的随访期间病例数大约少10例）。AD的中介分析结果与所有原因痴呆的结果相似，中介比例为22%。排除第8次随访时有认知障碍证据的126名参与者后，分析结果与研究人员的主要分析相似。最后，研究人员使用另外两种表观遗传时钟进行重复分析。有许多提出的方法来量化生物年龄。研究人员重点关注DunedinPACE，因为先前有证据表明它与饮食、大脑衰老和痴呆风险有关。为了比较，研究人员还报告了另外两种DNA甲基化衰老测量指标的结果，即PhenoAge和GrimAge表观遗传时钟，它们与发病率和死亡率有显著关联，但与大脑衰老和痴呆的关联证据不一。简而言之，这两种时钟的关联模式相似，尽管痴呆的结果不太一致，且相对于DunedinPACE，效应量较小。
该研究团队分析了基于大型人群的Framingham心脏研究后代队列的数据，以探究生物衰老在饮食与痴呆风险关系中的潜在中介作用。研究发现，与MIND饮食依从性更高的参与者，其生物衰老速度更慢，这是通过DunedinPACE表观遗传时钟测量的，并且他们患痴呆症和全因死亡的风险也较低。相反，DunedinPACE速度更快则与痴呆症和死亡风险更高相关。中介分析表明，健康饮食与痴呆风险的关联中有27%是通过减缓生物衰老来实现的。全因死亡率的平行中介比例为57%。这些关联对于潜在的混杂因素具有稳健性，包括人口统计学、社会经济和生活方式因素（包括吸烟状况），以及排除基线时认知障碍的参与者。使用其他饮食评分和其他两种表观遗传时钟也观察到了类似的结果，支持了健康饮食习惯对系统性生物衰老有益并可预防痴呆症的解释。
综上所述，研究表明，健康饮食与较低痴呆风险之间的关联部分是通过减缓生物衰老速度来实现的。如果其观察结果在更多样化的人群中得到证实，那么监测生物衰老可能为痴呆预防提供信息。然而，衰老速度途径并不能完全解释饮食与痴呆之间的关联，这表明还存在其他更直接的途径。仍需要精心设计观察性研究来进行中介分析，以探究营养素与大脑衰老之间的直接关联，这种关联可能独立于系统性生物衰老而发挥作用。
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