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在整个生命过程中，个体在微观环境中会遭遇多种不利事件，这些事件可能产生累积的逆境负担，称为全身性负荷（allostatic load）。面对逆境时，生理调节系统如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、自主神经系统（ANS）、代谢系统和免疫系统会产生生理反应。虽然这些反应在短期内是适应性的，但反复暴露于不良事件或慢性压力之下会导致这些系统发生长期改变。这种情况被称为“磨损”或全身性负荷，这会导致了精神和躯体疾病的出现和持续。
2024年4月24日，德国柏林夏里特医学院的科学家们在《自然》旗下的子刊《分子精神病学》上发表了一篇综述，题为“The impact of psychosocial adversity on brain and behaviour: an overview of existing knowledge and directions for future research”，该综述表明反复和/或同时发生的不良生活事件可能会加剧机体的稳态调节失衡，从而对特定大脑区域的神经生物学部位产生累积性影响，因此经历过逆境都会在大脑上留下印记，并影响大脑的多个区域。
【稳态负荷】
众所周知，人类大脑具有可塑性，即在整个生命周期中重新组织其结构和功能的内在能力。这种可塑性使大脑能够适应外部环境或内部环境的变化。就外部环境影响而言，如不良事件的经历，大脑在稳态调节过程中起着核心作用。稳态变化既可能导致成功的适应和恢复力的发展，也可能导致行为障碍以及疾病的出现或持续。在后一种情况下，大脑容易受到失调的影响，导致对长期或严重不良事件的反应发生改变。
逆境可以以多种形式出现，包括心理社会因素，如儿童期虐待、同伴欺凌、社会孤立、情感丧失、家庭冲突或贫困，以及环境毒素的暴露。尽管这些逆境在应激生物学方面具有共性，但它们可能同时涉及共同和独特的机制途径。然而，目前对这些不良事件的理解主要局限于单一维度的视角，单个研究往往只关注孤立事件。尽管这些影响在本质上是相互关联的，但关于不同类型逆境组合产生的神经行为影响的实证证据仍然有限。因此，研究人员必须超越对孤立事件的研究，探讨由同时或连续暴露于多种不良事件所导致的累积/交互效应或全身性负荷，即反映现实情况复杂性和相互关联性的研究。
为了深入了解多种不良事件的影响，研究人员利用现有大型队列的数据。尽管这些队列的研究重点部分不同，但它们都包含了关于各种不良生活事件经历的全面信息。这些队列为研究小型研究中常见的样本量不足问题提供了解决方案，并且结合其多模式评估工具，有助于研究人员考察多种暴露因素的联合效应。通过对这些大型数据集进行数据驱动的分析，研究人员更深入地了解全身性负荷的复杂神经生物学效应。最后，通过涵盖不同队列中的多样化人群，人口神经科学研究可以为全球精准精神病学提供信息。
现有证据表明，在敏感发育期遭受虐待和忽视等负面经历会导致神经可塑性过程，从而破坏大脑的正常功能。针对有不良儿童期经历的儿童、青少年和成人的研究表明，这些经历对多个脑区产生了有害影响。具体而言，杏仁核、海马体和内侧前额叶皮层（mPFC）受到影响，这可能是由于这些区域在儿童期存在密集的糖皮质激素受体以及神经通路发育的时间窗口所致。研究发现，杏仁核和mPFC体积的减小与儿童期虐待有关，而背外侧前额叶（dlPFC）体积的减小则与儿童期忽视相关。海马体体积的减小则与儿童期虐待和忽视均有关联。一项研究调查了儿童期性虐待对大脑发育的影响，发现性虐待与儿童期（3-5岁和11-13岁）海马体体积减小有关，但在青春期（14-16岁）则与额叶皮层体积减小有关。因此，儿童期虐待的影响可能取决于不良经历的类型，以及不同发育阶段的差异，这些差异可能对不同的认知和情感过程产生影响。
功能水平上的神经影像学研究（fMRI）主要报告了杏仁核的改变，但结果并不一致。一项关于自我报告逆境暴露的研究表明，杏仁核激活的不同模式取决于敏感发育期暴露的时间。在该研究中，报告在幼儿期（3-6岁）遭遇逆境与杏仁核反应减弱相关，相反，在青春期早期（13-15岁）遭遇逆境则与杏仁核反应增强相关。另一项研究发现，杏仁核特定区域内的差异归因于逆境的类型。儿童期虐待与杏仁核腹侧区域反应性增强有关，而忽视经历则与杏仁核背侧区域反应性增强有关。
孤独感是一种复杂的社会情感特质，是精神疾病的重要预测因素。孤独感与背外侧前额叶皮层（dlPFC）的灰质体积增大以及杏仁核、前海马体、后海马旁回和小脑的体积减小有关，有趣的是，上述所有区域均位于左半球。此外，孤独感与感知到的社会支持密切相关。一项纵向研究发现，与感知社会支持不足的人相比，报告感知社会支持水平较高的人总体脑容量下降较少。值得注意的是，在一项针对中年人的大型队列研究中，孤独感还与脑室扩大有关。因此，孤独感可能导致更快的认知衰退。
【社会疼痛的神经影像学研究（部分）】
在静息态数据驱动的分析中，孤独感与默认模式网络、额顶网络和注意及感知网络的功能连接（FC）增强有关。孤独感被认为与过度警觉和应激反应有关，这两者可能与这些网络相连。根据孤独感模型，社会隔离导致无意识地对社会威胁进行监视，即隐性过度警觉，并与注意偏向和确认行为相结合。注意偏向的特点是对负面社会线索的高度关注，这可能导致被排斥的感觉。确认行为涉及参与不适当的社会和退缩行为，这可能引发负面反应并强化关于人际互动的初步负面信念。综上所述，这导致孤独个体将社会世界视为威胁，并表现出负面的社会行为和情感。这一观点得到了一项大型队列研究的进一步支持，该研究显示下额叶回（IFG）与上顶叶、中央前回和辅助运动区的功能连接增强。增强的下额叶连接与选择性注意和社会认知有关，上顶叶与工作记忆、注意和视觉空间感知有关，而中央前回与疼痛评估有关。因此，孤独个体会积极观察周围环境，对负面线索保持警惕，并对威胁进行高度评估。
分离、结束一段重要关系或失去亲人被归类为情感丧失。虽然最初可能会出现短暂的亚临床焦虑和抑郁症状，但许多研究也表明存在长期的临床影响，这被称为延长哀伤障碍（PGD）。研究人员没有发现任何大型队列研究调查与情感丧失相关的功能连接（FC），而是回顾了较小规模的研究以收集相关信息。关于一级亲属、配偶去世、失去未出生的孩子、独生子、关系破裂以及宠物去世的fMRI研究报道了疼痛和情绪网络中神经激活的改变，包括扣带回、杏仁核、海马体和眶额叶皮层。关于杏仁核的功能研究表明，其与背外侧前额叶皮层（dlPFC）的高度激活与注意偏向有关，而与喙侧扣带回前部的高度激活与情绪调节障碍有关。参与自传体记忆的后扣带回在悲痛期间也表现出高度激活。最后，还观察到涉及眶额叶皮层的重复性思维。然而，由于样本量小，所报道研究的统计效力有限，这可能导致可重复性问题和I型错误，即存在获得假阳性结果的风险。例如：虽然一项小样本研究（n=32）报告了小脑灰质体积（GMV）增加，但这一结果并未在更大样本（n=192）的研究中得到重复。虽然关于结构MRI的研究数量较少，但另一方面，这些研究招募了更大规模的样本（n~190）或嵌套在队列研究中：鹿特丹队列（5501名参与者）。这些研究将情感丧失与较小的GMV联系起来，特别是杏仁核中的GMV。
社会经济地位（SES）作为一项综合衡量指标，涵盖了持续经历的各个方面，既包括教育、收入等客观因素，也包括社会地位等主观因素。SES影响个体一生的环境，并与基于经验的神经可塑性相关。在贫困条件下，环境刺激或刺激的缺乏都可能对大脑产生潜在影响。大脑结构和功能连接与SES相关。然而，这些关联并不局限于特定的脑区或网络，而是更为广泛（这也可能是评估方法多样的结果）。全脑结构研究报告了SES与全脑指标之间的正相关，包括皮层厚度、皮层表面积和灰质体积（GMV），这反映了SES的整体影响。较低的SES还与特定脑区如杏仁核、海马体、纹状体、丘脑、扣带回、枕叶以及额叶和颞叶的GMV降低相关。这些发现在大规模、纵向队列研究中得到重复，且与遗传结构无关。综上所述，这些脑区负责语言处理、阅读技能、视觉空间能力、决策制定和执行功能。
【贫困的神经影像学研究（部分）】
从儿童和青少年的研究中可以可靠地得出，社会经济劣势与整体认知发展的变化有关。与条件更优越的儿童相比，生活在贫困中的儿童更有可能出现发育迟缓、认知和学业评估成绩较低，以及行为和情绪问题发生率增加。在一项研究中，美国生活在联邦贫困线以下1.5倍的儿童，其区域灰质体积比基于全纵向研究样本的结构脑发育指数定义的正常发育标准低3-4个百分点。此外，这些较低的灰质体积介导了低收入状态与标准化测试（如韦氏智力量表简版和林氏学业成就测验第三版）成绩低4-7分之间的关联。另一项研究报告称，早在2.5-6.5岁时就可以检测到大脑的差异。在颞叶、顶叶和枕叶中，来自低SES儿童和来自高SES儿童的灰质差异早在2.5岁时就已显现，并且这些差异在整个研究年龄段（直至20岁）内持续存在。而额叶灰质体积的差异则在发育后期出现，大约在6.5岁时，并持续加剧直至20岁。
在成年人中，已报告了儿童期SES与当前SES之间的关联。9岁时家庭收入较低与24岁时腹外侧前额叶皮层（vlPFC）和背外侧前额叶皮层（dlPFC）活动减少有关，同时在调节负面情绪时无法抑制杏仁核的激活。dlPFC和vlPFC在认知控制和执行功能中起着至关重要的作用，支持目标导向行为的调节。这些区域以及杏仁核的活动减少与负面情绪调节功能受损有关。在控制了儿童期SES后，中年人的当前SES与海马体和杏仁核体积减少以及平均皮层灰质变薄相关。此外，当前SES还调节了年龄与大脑系统分离之间的关联。与SES较高的中年人相比，SES较低的中年人表现出较低的系统分离度。综上所述，这些发现强调了SES作为影响个体整个生命周期的重要因素的重要性。
尽管神经毒素并不严格属于微观环境的一部分，但它们是个人可能在其周围环境中接触到的环境因素。人类持续暴露于各种神经毒素之中，包括重金属或类金属（如砷、铅）以及人造化学物质（如多氯联苯（PCBs）、邻苯二甲酸盐）。这种暴露的时机和剂量起着至关重要的作用，并与更显著的影响相关。在所有研究中，均报告了灰质体积（GMV）的变化。这包括由于砷暴露导致的变化，砷暴露主要通过食物或受污染的水进行，这在世界上特定地区尤为严重，包括南美洲、美国和中亚，但也包括由于暴露于铅而导致的变化，铅常用于各种产品，包括管道或汽油，以及由于农药（如有机磷农药）的暴露，这些农药用于保护作物或在全球范围内保存食物，且毒性极高，特别是对婴儿和儿童。
【毒素的神经影像学研究（部分）】
较高的砷暴露与岛盖区灰质体积增加以及右侧颞下回、右侧喙部前扣带回和左侧岛叶灰质体积减少有关。儿童期较高的铅暴露与整体皮质体积和表面积减小有关，特别是在胼胝体。这与关于儿童期高铅暴露的成人研究一致，这些研究显示皮质表面积和海马体积较小，且当前暴露与扣带回、岛叶和胼胝体灰质体积减小有关。最后，对于砷暴露，可以观察到包括岛叶、前扣带回和海马在内的功能活动和连接性的改变。在行为抑制任务中，农药暴露导致左侧岛盖区和双侧额上回的功能连接性降低。尽管需要更多研究，但现有研究提供了与心理社会不良事件影响相似的证据，即暴露类型、年龄与大脑和行为之间存在复杂的相互作用。
综上所述，杏仁核、海马体、前额叶皮层和前扣带回是持续对不同逆境做出反应的关键区域之一。这些区域在情绪调节、记忆和决策中发挥着至关重要的作用，其功能紊乱与不良心理健康结果有关。例如，杏仁核和海马体中的情绪、记忆和认知评估机制是相互关联的，从感知到推理。杏仁核-海马体系统与两个不同的记忆系统相关联，这些系统在情感背景下相互作用。更具体地说，杏仁核影响海马体依赖的记忆，特别是与情绪刺激相关的情景记忆。相反，海马体在遇到情绪刺激时可以影响杏仁核的反应。因此，杏仁核和海马体调节情绪记忆过程，表明它们在认知和情绪功能中的交织作用。由于逆境而在这些系统中发生改变的个体可能在抑制不相关的厌恶信息方面存在困难，从而影响其情绪反应性。因此，当面临另一不良事件时，他们对这些经历影响的反应可能会加剧。
此外，因为不同视角强调了某些表型（如注意力、感知、学习、记忆和问题解决能力）在逆境后出现的适应性特征。它们承认经历过逆境的个体可能会发展出独特的特质、技能或应对机制，这些机制在应对挑战时可能具有益处。因此，逆境的影响可能导致截然不同的结果，一些人被归类为高风险，而另一些人则被归类为适应压力。这些观察结果强调了逆境影响的异质性，强调需要从群体层面的推断转向个体层面的预测。