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神经氨酸酶抑制剂作为暴露后预防的抗病毒药物可以降低流感发病率和症状性流感风险，但其他类别抗病毒药物的疗效尚不明确。
2024年8月24日，加拿大麦克马斯特大学郝秋奎团队（重庆医科大学为第一单位）在Lancet 上在线发表题为 “Antivirals for post-exposure prophylaxis of influenza: a systematic review and network meta-analysis” 的研究论文，研究发现，对于高危重症患者，在接触季节性流感病毒后，使用扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦或巴洛沙韦进行暴露后预防，可能会降低症状性季节性流感的风险。同样，在接触与严重人类疾病相关的新型A型流感病毒后，使用扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦或巴洛沙韦进行暴露后预防，可能会降低症状性人畜共患流感的风险。
流感是一种急性呼吸道病毒性疾病，其典型症状通常包括突然出现的干咳、鼻塞和咽喉痛，可能伴有或不伴有发热、肌痛、头痛和乏力。这些症状可能伴随肺部和肺外并发症，如神经、心脏和肾脏功能障碍。流感病毒每年均会引起季节性流行，偶尔也会引发罕见且难以预测的全球大流行。所有年龄段的人群都可能感染流感，但婴幼儿（年龄<2岁）、孕妇、老年人（年龄≥65岁）以及患有慢性疾病的人群罹患重症流感的风险更高。尽管大多数人在未接受医疗干预的情况下可以康复，但据世界卫生组织估计，全球每年仍有300万至500万例重症病例，以及多达65万例与流感相关的死亡病例。
每年接种流感疫苗是预防流感的重要措施，特别是针对重症流感高风险人群。然而，流感疫苗的有效性可能会因病毒株、人群和年份的不同而有所差异，在2004年至2022年期间，美国流感疫苗的有效性介于10%至60%之间。当流感疫苗因抗原漂移、病毒免疫逃逸或免疫力减弱而不可及或无效时，暴露前和暴露后的抗病毒预防对于预防流感，尤其是预防重症流感并发症高风险人群的流感感染，就显得尤为重要。
既往的系统性回顾已表明，使用神经氨酸酶抑制剂进行抗病毒暴露后预防可降低流感的发病率以及个体和家庭中的症状性流感风险。然而，这些回顾均未涵盖具有不同作用机制的不同药物类别的所有可用抗病毒药物，也未评估支持性证据的质量。此外，先前的系统性回顾并未纳入所有针对预防流感的抗病毒药物随机对照试验，包括一项应用新型抗病毒药物巴洛沙韦（具有独特作用机制）的大型试验。巴洛沙韦在预防中的作用，特别是与奥司他韦和扎那米韦等其他抗病毒药物相比，尚不完全清楚。为了填补这些证据空白并支持世界卫生组织流感指南的更新，研究团队进行了系统性回顾和网络荟萃分析，以评估所有可用的已批准抗病毒药物在流感暴露后预防中的有效性和安全性。
研究人员通过数据库搜索确定了11,845篇出版物，并从相关综述中确定了18篇出版物。在标题和摘要筛选过程中，有434项研究可能符合纳入标准，而在全文审查后，有33项研究符合纳入系统性回顾的标准。这些研究共纳入了19,096名个体，平均年龄为6.75至81.15岁。在符合纳入标准的研究中，有13项试验评估了针对有明确流感病毒暴露定义的人群（例如，与实验室确诊流感或流感样疾病患者密切接触者）的季节性或流感大流行后的抗病毒药物暴露后预防效果，而有20项试验评估了暴露状态定义不明确或针对流感进行的暴露前预防的人群（例如，流感季节或社区或疗养院中的疫情爆发）的抗病毒药物预防效果。未发现评估抗病毒药物对人类之间或动物至人类的新型A型流感病毒（人畜共患流感）传播预防作用的试验。在33项符合纳入标准的试验中，有7项以集群（家庭或疗养院）为随机化单位，而有26项则对个体参与者进行了随机分配。大多数试验使用以下剂量的抗病毒药物进行流感的暴露后预防：扎那米韦吸入剂10 mg或20 mg，每日一次，奥司他韦75 mg，口服，每日一次或两次，拉尼米韦吸入剂20 mg或40 mg，每日一次，以及巴洛沙韦（单次给药），按体重给药。
【研究筛选】
纳入的随机对照试验探讨了六种抗病毒药物对流感的预防作用：扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦、巴洛沙韦、金刚烷胺和金刚乙胺。大多数研究被评为具有较低的偏倚风险。在评估抗病毒药物对季节性或流感大流行后暴露预防疗效的13项试验中，有10项试验研究了在暴露于有症状患者后48小时内开始的个体抗病毒药物预防，1项试验研究了在暴露于流感有症状患者后尽快开始的抗病毒药物预防，1项试验评估了在暴露后4天内开始的抗病毒药物预防，而1项试验对于暴露于流感后抗病毒药物预防的时机则缺乏明确说明。在这些针对暴露个体的抗病毒药物暴露后预防试验中，有8项试验还对有症状的患者给予了抗病毒药物治疗。在4项试验中，有症状的患者没有接受抗病毒药物治疗，而1项试验则没有说明有症状的患者是否接受了抗病毒药物治疗。纳入试验中暴露参与者的抗病毒药物暴露后预防持续时间从1天到10天不等。对于评估暴露前抗病毒药物预防的20项试验，这些试验通常在流感季节或机构流感爆发期间开始为期14天至56天不等的抗病毒药物预防。
【纳入荟萃分析试验的网络图】
有19项试验涉及15,645名个体，报告了实验室确诊的季节性有症状流感情况。所有相对效应估计值均来自抗病毒药物与安慰剂或标准治疗之间的直接比较。与安慰剂或标准治疗相比，除金刚烷胺（无数据）和金刚乙胺外，所有抗病毒药物的RR估计值相似，范围为0.35至0.43，且95%置信区间（CI）不包括无效应（扎那米韦：RR 0.35；奥司他韦：0.40；拉尼米韦：0.43；巴洛沙韦：0.43），表明有症状流感的风险有所降低。金刚乙胺对有症状A型流感病毒感染的RR为0.76。对于重症流感低风险人群，扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦、巴洛沙韦和金刚乙胺在减少有症状流感方面的效果低于由MID定义的重要性阈值。
对于重症流感低风险人群，扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦、巴洛沙韦和金刚乙胺在减少有症状流感方面的效果低于由最小重要差异（MID）定义的重要性阈值。对于重症流感高风险人群，扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和巴洛沙韦在减少有症状流感方面可能具有重要影响。相比之下，金刚乙胺对有症状A型流感病毒感染可能几乎没有影响或没有影响。金刚烷胺是否能减少有症状A型流感病毒感染的发生尚不确定。
【与安慰剂相比的干预措施效果总结】
有33项试验涉及19,096名个体，报告了无论症状如何的流感病毒感染情况。与安慰剂或标准治疗相比，所有抗病毒药物均显示出相似的效果，即降低流感病毒感染的风险。奥司他韦、拉尼米韦和巴洛沙韦均可能降低流感病毒感染的风险，而金刚烷胺可能降低A型流感病毒感染的风险。扎那米韦可能降低流感病毒感染的风险，金刚乙胺可能降低A型流感病毒感染的风险。抗病毒药物通过减少有症状流感来驱动所有流感（有症状和无症状感染）的结果。相比之下，抗病毒药物在预防无症状流感病毒感染方面可能几乎没有影响或没有影响。
在季节性流感中，对比奥司他韦和安慰剂的研究表明，奥司他韦对住院率可能几乎没有影响或没有影响。对于其他抗病毒药物对住院率的影响，则没有相关数据。对于全因死亡率，由于基线事件率低于1%，研究人员计算了风险差异。共有15项研究，涉及10,068名参与者，提供证据表明扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和巴洛沙韦对所有原因导致的死亡率可能几乎没有影响或没有影响，每1000名患者中绝对风险降低范围为0到1例。金刚烷胺或金刚乙胺是否能降低A型流感病毒感染所致的全因死亡率尚不确定。
有13项试验，涉及10,838名参与者，报告了与药物相关的不良事件。扎那米韦、拉尼米韦和金刚乙胺均可能导致与药物相关的不良事件减少，RR范围为1.01至1.40，每1000人中绝对风险增加范围为3至14例。与安慰剂相比，巴洛沙韦对药物相关不良事件可能几乎没有影响或没有影响。
共有16项研究，涉及11,755名参与者，报告了严重不良事件。与安慰剂相比，所有抗病毒药物对严重不良事件可能几乎没有影响或没有影响，每1000人中绝对风险增加范围为0至4例。扎那米韦的证据确定性高，奥司他韦和金刚乙胺的证据确定性中等，拉尼米韦、巴洛沙韦和金刚烷胺的证据确定性低。
季节性流感的证据表明，扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和巴洛沙韦可能对暴露于与感染人类相关的严重疾病和高死亡率的新型A型流感病毒的个体的住院率和全因死亡率产生重要影响。然而，这一证据的确定性非常低。
在这项系统回顾和网络荟萃分析中，研究人员对比了抗病毒药物预防流感与安慰剂或标准治疗的随机对照试验。研究发现，当抗病毒预防在暴露后迅速开始（例如，暴露后48小时内）时，奥司他韦、拉尼米韦、扎那米韦和巴洛沙韦均能够降低高风险人群在暴露于有流感症状的密切接触者后发生症状性季节性流感的风险。然而，对于低风险人群而言，这些抗病毒药物暴露后预防可能对减少症状性季节性流感的作用微乎其微或没有显著效果。对于暴露于与感染人类相关的严重疾病的新型A型流感病毒的个体，及时给予奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦或巴洛沙韦的暴露后预防可能会降低发生症状性人畜共患流感的风险。未发现确凿的证据表明抗病毒暴露后预防能够显著降低因季节性流感导致的住院风险或全因死亡率。此外，这些药物可能也不会对药物相关的不良事件或严重不良事件产生重要影响。
综上所述，在接触季节性流感患者后，迅速使用奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦或巴洛沙韦进行暴露后预防，可能显著降低高风险重症流感个体的症状性流感风险。同样，基于季节性流感的间接证据，及时使用这些抗病毒药物进行暴露后预防，也可能显著降低症状性人畜共患流感的风险。