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过去几十年中，全球范围内50岁以上成年人的心血管疾病（CVD）发病率和患病率保持稳定或逐渐下降，但在15-49岁人群中却有所上升。早发性CVD正影响着越来越多的年轻成年人，这凸显了有效预防的紧迫性。
2024年7月4日，北京大学的李立明、吕筠等研究人员在顶级期刊《Nature》子刊“Nature Human Behaviour”发表了一篇题为：“Joint impact of polygenic risk score and lifestyles on early- and late-onset cardiovascular diseases ”的研究论文，研究人员针对中国成年人的长期随访队列，旨在评估遗传风险与综合生活方式对不同年龄发病的冠心病（CAD）、缺血性卒中（IS）和脑内出血（ICH）的个体和联合关联。研究发现，具有高遗传风险的年轻成年人通过改善生活方式可能在预防心血管疾病方面获得更大的益处。具体而言，高遗传风险与不良生活方式在男性和女性中，与早发性心血管疾病结果的相关性比晚发性更强。与低遗传风险组相比，从不良生活方式转变为有利生活方式，在高遗传风险组中，早发性冠心病和缺血性卒中的发病率降低幅度分别高达14.7倍和2.5倍，晚发性冠心病的发病率降低幅度为2.6倍。（如需获取原文，请在公众号扣6）
早发性CVD正影响着越来越多的年轻成年人，这凸显了有效预防的紧迫性。遗传和环境因素共同作用于早发性CVD的风险。多基因风险评分（PRS），通常源自全基因组关联研究（GWAS），已成为量化个体遗传易感性的有用工具。来自欧洲人群的证据表明，PRS在预测冠心病（CAD）方面具有潜在的临床应用价值，特别是对于早发性CAD的预测。然而，当将PRS应用于东亚人群或预测其他CVD亚型（如卒中）时，其表现往往不尽如人意。此外，尚未有研究在中国人群中为脑内出血（ICH）这一在中国具有重大疾病负担的CVD开发并验证PRS12。最近的研究表明，通过利用数百万变异的遗传关联，并结合来自不同血统的CVD及其相关风险因素的多个PRS，可以提高PRS的预测能力。目前尚不清楚使用这种策略构建的PRS是否能更好地对中国人群中不同类型的CVD的遗传风险进行分层，并且与不同年龄段的CVD发病风险有不同的关联程度。
生活方式是可改变的心血管疾病（CVD）风险因素，与公共卫生干预措施更为相关。大多数先前的研究并未发现遗传与生活方式在关联CVD方面存在相乘性相互作用。即，无论CVD的遗传风险如何，生活方式的改变都会带来相似的益处。然而，很少有研究探讨遗传风险与生活方式在CVD方面的加性相互作用。在加性尺度上的相互作用有助于识别从生活方式改善中获益最大的人群。此外，尚不清楚遗传风险与生活方式在加性和乘性尺度上的相互作用在早发性和晚发性CVD之间是否存在差异。
在该研究中，研究者结合了来自前瞻性中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）的96,400名参与者的心血管疾病及其相关危险因素的多基因风险评分（PRS），开发了三种针对冠心病、缺血性卒中和脑内出血的多基因风险评分（称为MetaPRSs）。研究人员根据疾病特异性的MetaPRSs和不良生活方式的数量，对遗传风险和生活方式风险进行了分类。研究团队还研究了遗传和生活方式因素在早发性和晚发性CVD方面的乘性和加性相互作用。为了更好地分层遗传风险，研究人员汇总了不同血统的大规模CVD及其相关特征的全基因组关联研究（GWAS）结果，并为这三种CVD结局构建了MetaPRSs。
该研究共纳入96,400名参与者，平均年龄为53.3岁（标准差为11.0岁），其中男性占42.8%。与测试集相比，训练集中的参与者年龄更大、男性比例更高，且基线时吸烟、高血压和糖尿病的患病率也更高。在训练集中，经过181,156人年（中位数为7.0年）的随访，男性中记录了1,410例CAD、3,261例IS和2,506例ICH，女性中记录了1,906例CAD、3,083例IS和2,815例ICH。在测试集中，经过814,430人年（12.2年）的随访，男性中记录了778例CAD、4,254例IS和600例ICH，女性中记录了967例CAD、3,252例IS和593例ICH。
【测试集和训练集的基本特征】
无论发病年龄如何，三种CVD结局的发病率均随着MetaPRSs所指示的遗传风险以及不利生活方式因素数量所指示的生活方式风险水平的增加而增加。高遗传风险与早发性CVD结局的关联性比晚发性更强（所有P值均<0.05，Schoenfeld残差检验）。与低遗传风险相比，高遗传风险导致60岁以下CAD、IS和ICH发病的风险比（HR）（95%置信区间（CI））分别为3.42（2.26–5.17）、1.96（1.69–2.27）和2.79（1.89–4.11）。与有利的生活方式相比，不利的生活方式导致60岁以下三种CVD结局发病的HR（95%CI）分别为3.62（2.30–5.68）、2.04（1.75–2.38）和2.11（1.41–3.15），这一关联性比晚发性结局更强（所有P值均<0.05，Schoenfeld残差检验）。
【测试集中不同发病年龄心血管疾病的遗传风险和生活方式关联（n=72,149）】
在测试集中，随着随访期间MetaPRSs每标准差（s.d.）的增加和生活方式每增加一个不利因素，报告HR的分析也显示出类似趋势，以及按性别分层的分析也是如此。在任何结局中，性别与MetaPRSs或生活方式之间均未发现具有统计学意义的相乘交互作用（所有P值对于相乘交互作用均>0.05）。排除相关参与者并未明显改变结果。在合并的训练集和测试集中使用先前的PRSs时，也观察到了类似的结果。具有高遗传风险和不利生活方式的参与者平均比具有低遗传风险和有利生活方式的参与者分别提前3.4（2.7-4.1）年、6.0（4.7-7.2）年和1.6（1.0-2.2）年出现CAD、IS和ICH。
早发性和晚发性CVD结局的风险随着遗传风险和生活方式风险的联合分类而增加。与高遗传风险和不利生活方式相比，低遗传风险和有利生活方式的参与者中，早发性CAD、IS和ICH的风险比（HR）（95%置信区间（CI））分别为6.62（2.93–14.92）、3.34（2.48–4.48）和6.53（2.64–16.15）。相应的晚发性结局的HR（95%CI）分别为6.47（3.84–10.91）、2.31（1.88–2.83）和3.55（1.95–6.47）。
【测试集中遗传风险和生活方式联合作用与早发性和晚发性心血管疾病的关联（n=72,149）】
遗传风险与生活方式在早发性和晚发性CVD结局之间不存在相乘交互作用。然而，研究者观察到高遗传风险与不利生活方式在早发性CAD和IS以及晚发性CAD之间存在正向相加交互作用。在高遗传风险与不利生活方式双重暴露组中，可归因于二者交互作用的效果比例（%）分别为早发性CAD 74.3（33.0–113.9）、IS 47.5（13.8–79.2）和晚发性CAD 43.8（14.5–70.5）。当根据三分位数对MetaPRSs进行分类时，结果基本保持不变。
对于高遗传风险的参与者，从不利的生活方式转变为有利的生活方式，早期CAD的标准化发病率（每10万人年）的绝对风险降低（ARR）为14.7倍（从183.9个事件降至59.3个事件），这一降幅远大于低遗传风险的参与者（从35.3个事件降至26.8个事件）。类似的生活方式改变也与高遗传风险参与者相比低遗传风险参与者的早期IS和晚期CAD的ARR分别高出2.5倍和2.6倍。
【测试集中，根据遗传风险和生活方式分组的早发性和晚发性心血管疾病的标准化发病率（n=72,149）】
综上所述，在这项大规模的中国成年人队列研究中，遗传和综合生活方式因素分别与男性和女性CAD、IS和ICH的不同发病年龄相关，且对早发性CVD的影响估计值更大。研究人员观察到遗传风险与生活方式在早发性CAD和IS以及晚发性CAD之间存在相加交互作用。随着基因检测变得更加实惠和普及，改善生活方式可能对高遗传风险的年轻人产生更大的益处，并带来更大的公共卫生影响。这正是精准预防的愿景所在。