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研究称SARS-CoV-2刺突蛋白激活了血细胞中的人类内源性逆转录病毒
奥密克戎变体给美国医院带来了新冠大流行以来最大的压力
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研究称SARS-CoV-2刺突蛋白激活了血细胞中的人类内源性逆转录病毒
近日，科学家们回顾了一种特殊的转座子（或跳跃基因），即Line-1逆转录子，在不断扩大的神经退行性疾病中的激活情况。逆转录基因来源于人类内源性逆转录病毒（HERVs），但通常在其基因的开头和末端失去了标志性的长末端重复序列。本周二，发表在medRxiv预印本服务器上的一篇论文可能会解释许多普遍观察到的SARS-CoV-2的致病特征。
作者提供了确凿的证据，证明SARS-CoV-2刺突蛋白激活了血细胞中HERV-W编码的包膜（ENV）蛋白，而这又直接导致了该疾病的许多病理特征。HERV-W因该组的许多逆转录病毒在引物结合位点使用色氨酸tRNA而被命名。显然，字母W的形状在某种程度上让命名委员会想起了色氨酸侧链中原子环结构的形状。
研究人员以前曾观察到HERV-W ENV蛋白在T淋巴细胞中的表达与SARS-CoV-2患者的严重呼吸窘迫有关联。然而，涉及的确切机制并不清楚。现在，HERV-W激活的真正“罪魁祸首”已经被发现。研究人员向SARS-CoV-2患者培养的外周血单核细胞（PBMCs）中添加了一种没有稳定突变的重组三聚体刺突蛋白。他们发现HERV-W和HERV-K的ENV蛋白的RNA立即出现明显的上调。奇怪的是，只有HERV-W的RNA会导致随后的ENV蛋白表达。
因此，mRNA疫苗有轻微的修改，同时使mRNA的免疫原性降低，而其编码的刺突蛋白的免疫原性增强。这方面的一个方法是通过在编码中加入两个战略性的脯氨酸来稳定特定的构象。然而，还需要进行更多的研究，以充分确定稳定的刺突蛋白的融合潜力。一些疫苗制造商已经从他们的mRNA构建体中消除了furin裂解位点，以减少2-PP稳定的构建体的潜在残留融合。其中一些观察结果最初是由一位在社交媒体上以"Underground courtlady"为名操作的匿名研究人员指出的。
这些研究的一个关键发现是，并不是所有的COVID-19患者都有明显的HERV-W ENV激活；只有20%或30%的患者有。这一发现可能反映了感染者的潜在遗传易感性，绝对需要加以定义和考虑，特别是如果HERV-W要被用作疾病严重程度的一般标志物，或作为人源化单克隆抗体疗法的治疗目标，正如现在所设想的那样。例如，在多发性硬化症中发现了可溶性HERV-W的六聚体形式的激活，并被指定为潜在的可药用选项。
但究竟是哪种HERV-W呢？我们的基因组中有1%以上是HERV-W的残留物，比我们所有的蛋白质编码区域加起来还要多。事实上，人类基因组中至少有13个带有全长ENV基因的HERV-W基因座。其中一个来自7q21.2号染色体区域，有一个完整的HERV-W ENV蛋白的不间断开放阅读框。这种蛋白质，即Syncytin-1，在正常的胎盘发育中非常有名，而且基本上是这样。使事情复杂化的是，多发性硬化症现在似乎有许多折衷的潜在起源。研究人员本周透露，受到爱泼斯坦-巴尔病毒的感染是多发性硬化症的一个重要的“上游”、“下游”，或可能完全独立的触发因素，这引起了相当大的好评。
研究人员最近还发现，一种被称为PEG10的逆转录病毒样蛋白直接与细胞外病毒样壳结合并分泌自己的mRNA。这种行为与现在被理解为在突触部位形成记忆的关键的ARC1逆转录病毒蛋白的行为极为相似。令人难以置信的是，研究人员已经开始对这些病毒样颗粒进行假定性，以创造一种内源性载体，作为基因疗法传递功能性mRNA载体。显然，在这些事务中需要谨慎行事。
在COVID-19患者的心脏组织样本中，HERV-W ENV主要在众多小血管的内皮细胞和心包脂肪组织中发现。在这种情况下，HERV-W ENV阳性细胞的内皮性质被CD31染色所证实。不祥的是，在患者的血块、鼻粘膜以及中枢神经系统中也发现了大量的HERV-W ENV，尤其是在小胶质细胞中，即使在这些组织中无法检测到SARS-CoV-2。作者指出，SARS-CoV-2诱导HERV-W ENV在人类淋巴细胞中表达，这些细胞既不表达典型的ACE2受体，也不表达TMPRSS2蛋白酶。这表明病毒进入这些细胞的其他途径。其他候选机制的一个最新线索可能来自替代受体，如ASGR1，它在肝细胞中高度表达。
现在最重要的是找出SARS-CoV-2是如何激活HERVs的。鉴于已知的转座子既能被激活，又能进一步整合到活跃的DNA修复位点，可能值得重新审视早期的研究，这些研究旨在表明反转录的SARS-CoV-2 RNA可以整合到培养的人类细胞的基因组中，随后在患者衍生的组织中表达。这些作者发现了病毒序列侧面的目标位点重复和整合位点的共识性LINE1内切酶识别序列--这些特征与LINE1逆转录子介导的、目标刺激的逆转录和逆转录机制一致。
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.18.21266111v2
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奥密克戎变体给美国医院带来了新冠大流行以来最大的压力
美疾病控制和预防中心(CDC)的一份新报告详细介绍了奥密克戎浪潮对美国医院的影响。数据显示，由奥密克戎引起的疾病可能没有以前的SARS-CoV-2变种那么严重，但传播性的增加意味着美国的医院正面临着自两年前该大流行病开始以来最沉重的负担。
新数据将奥密克戎浪潮过去六周的病例、住院和死亡人数跟2021年初的COVID-19冬季大浪潮及去年7月至10月的德尔塔浪潮进行了比较。美CDC中心主任Rochelle Walensky在白宫的一次新闻发布会上表示，数据表明有信号显示奥密克戎产生的疾病跟之前的变种相比没有那么严重，然而由于病例数为德尔塔浪潮中病例数的五倍，医疗保健系统被推向了极限。
“尽管令人鼓舞的是，奥密克戎似乎造成了较少的严重疾病，但重要的是要记住，我们仍面临着较高的整体疾病负担，”Walensky说道，“住院人数在短时间内迅速增加，这给许多地方的卫生系统带来了压力。重要的是，‘较温和’并不意味着‘温和’。并且我们不能忽视我们的卫生系统的压力和大量的死亡--由于极易传播的奥密克戎变体，每天接近2200人。”
总体来说，美CDC的报告发现奥密克戎浪潮中的事件跟病例比率比大流行中的任何其他时间都低。比如报告发现奥密克戎感染的住院率为每1000例27人。这明显低于德尔塔浪潮（每1000例78人）和冬季浪潮（每1000例68例）期间的情况。
但奥密克戎感染的巨大规模最终意味着"较温和"的变体导致了卫生保健系统的更大负荷。如美国整体住院人数最近在1月中旬达到峰值，超16万例，这打破了一年前约14万例的峰值。
在过去几周里，一些州已经启动了危机护理标准。这意味着医院已经开始根据病人需求的紧迫性进行分流，并在某些情况下拒绝为那些被认为是低优先级的病人提供治疗。
“尽管在奥密克戎期间住院的病人住院时间较短，入住ICU的次数也较少，但在短时间内高传播率导致的大量住院会给美国当地的医疗系统带来压力，并且平均每天的死亡人数仍然很多，”美CDC新报告的作者们写道，“这强调了国家应急准备的重要性，特别是医院的增援能力以及在出现危急护理需求时，在系统不堪重负之前，这为当地卫生保健系统配备足够人员的能力。”
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